新一代RSV单克隆抗体的突破：从母体免疫到广谱保护的临床转化研究

为解决呼吸道合胞病毒(RSV)对新生儿的高致病风险，研究人员通过开发靶向RSV F蛋白不同抗原位点的单克隆抗体(mAb)，显著提升中和效力与保护时长。AstraZeneca/Sanofi的Beyfortus（靶向pre-F保守位点）和Merck的clesrovimab（靶向抗原位点IV）分别实现74.5%和91%的严重感染预防率，且后者通过固定剂量简化临床给药。该研究发表于《Nature Biotechnology》，为全球婴儿RSV防控提供了更优解决方案。

　　

呼吸道合胞病毒(RSV)是导致婴幼儿下呼吸道感染的主要病原体，每年造成全球约3,300万例病例和10万例死亡。尽管MedImmune（现属AstraZeneca）1998年推出的Synagis（palivizumab）开创了RSV被动免疫的先河，但其仅能降低45-55%的住院率，且需每月注射一次，临床依从性差。更严峻的是，中低收入国家难以承担其高昂成本（每剂约5-10美元），而母体疫苗Abrysvo虽成本较低，却依赖孕妇接种的覆盖率。这些痛点催生了新一代单克隆抗体的研发竞赛。

在这一背景下，AstraZeneca/Sanofi和Merck分别开发了靶向RSV F蛋白不同表位的单克隆抗体。Beyfortus通过YTE基序改造延长半衰期至45-70天，而clesrovimab凭借对pre/post-F双形态的广谱识别，在头对头试验中疗效超越Synagis。尤其值得注意的是，Merck在IDWeek 2024公布的Ⅲ期数据显示，单次105 mg剂量的clesrovimab可使早产儿（低至孕29周）住院风险降低>90%，且固定剂量设计显著简化了临床操作流程。

研究团队采用三大关键技术：1) FcRn结合域改造（YTE基序）延长抗体半衰期；2) 抗原表位筛选（pre-F保守位点vs. 位点IV）指导抗体设计；3) 多中心随机对照试验（涉及4,000例受试者）验证临床效力。

Beyfortus的突破性进展
通过靶向pre-F蛋白的保守位点，Beyfortus在Ⅲ期MELODY试验中显示对≥35周孕龄婴儿的77%住院预防率。其核心优势在于CH2结构域改造，使半衰期达到Synagis的3倍。

Clesrovimab的广谱保护特性
Merck的候选药物因同时识别pre/post-F形态，理论上可规避病毒逃逸。IDWeek 2024数据显示，其单剂疗效相当于Synagis的5次给药，且对极早产儿（29周）的保护效力无衰减。

成本与可及性挑战
尽管疗效显著，单抗生产成本仍难低于5美元/剂。Gates医学研究所开发的RSM01因成本问题暂停试验，凸显中低收入国家推广的瓶颈。

该研究证实，新一代单抗通过表位优化和药代动力学改造，可实现对RSV的更长效、更广谱防护。尤其clesrovimab的固定剂量设计，为资源有限地区提供了更可行的选择。然而，研究者也指出，未来需通过制造工艺革新（如基因编辑猪源抗体）进一步降低成本。正如Barney Graham所言：“RSV F蛋白的进化受限于其膜融合功能的稳定性，这使耐药性难以产生”——这一发现为抗体药物的长期有效性提供了理论保障。