空间多切片多组学动态图谱整合分析揭示临床相关肿瘤微环境生态位

本研究针对空间多切片多组学(SMSMO)数据整合的挑战，开发了动态图模型stClinic，通过混合高斯先验和几何统计度量，成功解析了乳腺癌、结直肠癌和肝转移瘤中与临床预后相关的细胞生态位，为精准医疗提供新工具。

　　

在肿瘤生物学领域，肿瘤微环境(TME)的异质性是影响疾病进展和治疗响应的关键因素。传统单细胞测序技术虽能解析细胞组成，却丢失了空间信息；而新兴的空间多组学技术虽保留空间定位，却面临数据规模大、批次效应强、样本异质性高等技术瓶颈。如何从多切片、多组学的海量数据中挖掘具有临床意义的细胞生态位，成为当前研究的核心挑战。

针对这一难题，中国科学院等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了创新性成果。研究者开发了stClinic模型，通过整合96个组织切片的空间多组学数据，首次实现了跨样本、跨技术的临床相关生态位解析。该研究不仅揭示了与乳腺癌预后相关的免疫抑制性生态位，还发现了促进结直肠癌肝转移的SPPI⁺
MTRNR2L12⁺
髓系细胞群体，为肿瘤精准治疗提供了新靶点。

关键技术方法包括：1) 动态图神经网络迭代优化相邻节点关系；2) 混合高斯模型(GMM)约束潜在特征分布；3) 基于注意力机制的六维几何统计量化生态位特征；4) 零样本学习实现跨数据集标签迁移。研究使用来自乳腺癌、结直肠癌和肝转移患者的Visium、Xenium等多平台数据，以及TCGA等公共数据库的独立验证队列。

动态图模型实现多切片精准对齐
通过变分图自编码器(VGAE)构建跨切片统一图谱，在12个人类前额叶皮层(DLPFC)切片测试中，stClinic的调整兰德指数(ARI)达0.647，显著优于SEDR、GraphST等方法。模型通过迭代移除不同GMM组分间的异常连接，有效校正批次效应，在保持层状结构的同时实现跨样本整合。

生态位恶性程度评估系统
在43例三阴性乳腺癌(TNBC)切片分析中，模型识别出高恶性生态位(簇10)富含肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，其30个特征基因与TCGA患者较短生存期显著相关(p=0.036)；而低风险生态位(簇6)富含B/浆细胞，特征基因对应较好预后(p=0.032)。拷贝数变异(CNV)分析进一步验证了恶性生态位的基因组不稳定性。

转移相关生态位发现
整合14例原发结直肠癌(CRC)和10例肝转移(LM)数据，发现簇1生态位在LM中特异性富集，包含SPPI⁺
髓系细胞和癌症相关成纤维细胞(CAFs)。该群体高表达促转移基因MTRNR2L12，其10基因特征可预测CRC患者不良无病生存(DFS)(p=0.046)，随机森林模型在TCGA数据中达到0.74的AUC值。

零样本学习突破样本限制
在跨组织标签迁移实验中，stClinic对未见过的前额叶皮层切片预测准确率达70%，远超Seurat(16%)和Geneformer(18%)。在乳腺癌数据中，模型成功识别基底细胞标志物(KRT5/KRT14)富集的侵袭前沿生态位，揭示其通过PI3K-Akt通路促进肿瘤浸润。

多组学整合优势
在相同切片的空间ATAC-RNAseq数据中，stClinic准确识别小鼠脑冠状区的纹状体(Dlx1⁺
)和岛屿皮层(Drd3⁺
)结构；对不同切片的Stereo-seq和空间ATAC-seq数据整合后，脊髓标志物Cntnap5b的表达模式保持高度一致。

这项研究开创性地建立了空间多组学与临床表型的桥梁，其创新性体现在三方面：1) 动态图学习框架解决了跨技术数据整合难题；2) 几何统计度量实现了小样本队列的稳健分析；3) 零样本迁移打破了参考集依赖。发现的TAMs富集生态位、SPPI⁺
转移前微环境等靶点，为免疫治疗策略优化提供了新方向。未来可扩展至空间表观组、蛋白质组等多模态数据，推动肿瘤生态系统的全景解析。