综述：表观遗传抑制剂在胰腺导管腺癌治疗中的应用前景

这篇综述系统阐述了表观遗传抑制剂（HDACi/DNMTi/BETi等）在克服胰腺导管腺癌（PDAC）治疗挑战中的潜力。文章深入剖析了PDAC复杂的肿瘤微环境（TME）、表观遗传调控机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）与化疗/免疫治疗耐药性的关联，并探讨了纳米递送系统等创新策略如何增强表观药物的靶向性和疗效。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率不足10%。这种恶劣预后与诊断延迟、高度异质性的肿瘤微环境（TME）以及多重耐药机制密切相关。PDAC的TME以致密纤维化间质为特征，包含癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫抑制性髓系细胞（MDSCs）和失调的细胞外基质（ECM），共同构成药物渗透的物理屏障。

表观遗传调控的核心作用
PDAC中普遍存在表观遗传异常，包括DNA甲基化异常（如DNMT1/3A过表达导致抑癌基因沉默）、组蛋白修饰失衡（如EZH2介导的H3K27me3上调）和非编码RNA失调。这些改变驱动了KRAS突变细胞的恶性转化，并通过上皮-间质转化（EMT）促进转移。值得注意的是，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的过度激活会抑制IL-24等免疫调节因子，而BET蛋白（如BRD4）通过读取乙酰化标记维持c-Myc等致癌基因表达。

靶向表观遗传的联合策略
临床前研究显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他（Vorinostat）可逆转EMT表型，使PDAC细胞对EGFR抑制剂厄洛替尼敏感。而DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）阿扎胞苷（Azacitidine）能重新激活内源性逆转录病毒序列，增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）疗效。在纳米递送领域，pH敏感型脂质体共载吉西他滨与地西他滨（Decitabine）可协同抑制肿瘤生长，同时规避胞苷脱氨酶介导的药物降解。

微环境重塑与免疫激活
表观药物通过调控CAFs分泌的TGF-β和CXCL1等因子，可破坏纤维化屏障。例如EZH2抑制剂他泽司他（Tazemetostat）能降低MDSCs募集，而BET降解剂（如ARV-825）可下调PD-L1表达。创新性研究还发现，组蛋白乳酸化修饰（H3K14la）通过Nectin-2-TIGIT轴促进肝转移，靶向该通路的LDH抑制剂在动物模型中显著抑制转移。

临床转化挑战与展望
尽管表观药物在血液肿瘤已获成功（如罗米地辛治疗T细胞淋巴瘤），但PDAC的临床响应仍有限。当前37项相关临床试验中，靶向递送系统（如CD44导向的透明质酸纳米粒）和序贯疗法（如DNMTi→免疫治疗）展现出突破潜力。未来需结合单细胞表观组学鉴定患者亚型，并开发双重靶向药物（如同时抑制HDAC6和HER2的CUDC-101）。

这种多管齐下的治疗范式，或将改写PDAC"冷肿瘤"特性，为突破治疗瓶颈提供全新路径。