GnRHR的冷冻电镜结构解析：为新一代生殖内分泌疾病靶向治疗奠定基础

【编辑推荐】研究人员通过高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）解析猪（Sus scrofa）和非洲爪蟾（Xenopus laevis）GnRHR与哺乳动物GnRH的复合物结构，揭示受体激活和G蛋白偶联的保守机制（如K3.32 /Y6.51 关键位点）及物种特异性差异，为设计治疗子宫内膜异位症、前列腺癌的新一代GnRHR靶向药物提供结构基础。

　　

这项研究利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，首次解析了猪（Sus scrofa）和非洲爪蟾（Xenopus laevis）的促性腺激素释放激素受体（GnRHR）与哺乳动物GnRH配体结合的精细三维结构。研究发现：

1. 保守机制：所有物种中GnRH均呈"U"形构象，通过K^3.32
   、Y^6.51
   和Y^6.52
   等关键残基实现高亲和力结合；
2. 物种特异性：细胞外环区结构差异和受体-配体接触面的微妙变化，解释了不同物种的受体功能调控差异；
3. 动态激活：配体结合引发N端结构域位移和TM6螺旋旋转，这一构象变化是G蛋白偶联和下游信号传导的关键开关；
4. 药物设计启示：D型氨基酸修饰的GnRH类似物通过增强稳定性和结合力，为开发抗子宫内膜异位症/前列腺癌药物提供新思路；
5. 拮抗机制：通过对比激动剂/拮抗剂结合模式，阐明配体依赖性受体激活/失活的分子开关。

该成果不仅填补了生殖内分泌关键受体结构生物学的空白，更为开发精准靶向的下一代GnRHR调节剂（如治疗激素敏感性癌症的拮抗剂）提供了"分子蓝图"。