USP33通过稳定c-Myc驱动糖酵解重编程促进卵巢癌进展的机制研究

卵巢癌（OC）因缺乏早期诊断标志物和有效治疗靶点，临床预后极差。本研究聚焦去泛素化酶USP33，揭示其通过稳定癌蛋白c-Myc（K48链去泛素化）增强糖酵解（LDHA/GLUT1/PKM2调控）并促进OC恶性表型，为靶向USP33-c-Myc轴的治疗策略提供新依据。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"隐形杀手"，其五年生存率长期徘徊在低位，主要原因在于疾病早期症状隐匿、诊断滞后，以及治疗后极易复发耐药。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但卵巢癌患者的临床获益仍十分有限。在这一背景下，科学家们将目光投向了肿瘤代谢重编程这一新兴领域——尤其是癌细胞如何通过改变能量代谢方式（如著名的"瓦伯格效应"）来满足其快速增殖的需求。与此同时，蛋白质翻译后修饰系统，特别是泛素-蛋白酶体途径，被发现在肿瘤发生发展中扮演关键角色。其中，去泛素化酶（DUBs）因其能够逆转蛋白降解过程而备受关注，但具体机制仍有大量未知。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》发表的研究，首次系统阐明了去泛素化酶USP33通过稳定癌基因c-Myc驱动糖酵解代谢重编程，进而促进卵巢癌进展的分子机制。研究采用临床样本分析结合细胞功能实验，运用qPCR、Western blot、免疫共沉淀（Co-IP）、泛素化检测等关键技术，发现USP33-c-Myc代谢轴可作为卵巢癌诊断和治疗的潜在新靶点。

USP33在卵巢癌组织和细胞系中高表达
通过分析临床样本发现，USP33在卵巢癌组织中的mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织。体外实验进一步证实，USP33在多种卵巢癌细胞系（如SKOV3、A2780）中呈现一致性高表达，提示其可能参与肿瘤发生发展。

USP33调控卵巢癌细胞恶性表型
功能实验显示，敲低USP33可显著抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，同时促进凋亡。代谢检测表明，USP33沉默导致葡萄糖摄取、乳酸生成和细胞外酸化率（ECAR）下降，提示糖酵解过程受抑。分子水平分析发现，关键糖酵解酶LDHA、GLUT1和PKM2表达同步降低。

USP33通过K48链去泛素化稳定c-Myc
机制研究发现，USP33与c-Myc直接相互作用，特异性去除其K48位泛素链，阻断蛋白酶体降解途径，延长c-Myc半衰期。恢复实验证实，过表达c-Myc可逆转USP33敲低对糖酵解和恶性表型的抑制作用，确立了两者的上下游关系。

临床意义与转化价值
生存分析显示，USP33高表达患者总生存期显著缩短。该研究不仅揭示了卵巢癌代谢异常的新机制，更提出了靶向USP33-c-Myc轴的治疗策略：通过小分子抑制剂阻断这一通路，可能同时抑制肿瘤生长和能量供应，达到"一石二鸟"的效果。

这项研究的创新性在于首次将USP33的去泛素化功能与c-Myc驱动的代谢重编程联系起来，为理解卵巢癌的恶性进展提供了全新视角。鉴于c-Myc长期以来被认为"不可成药"，靶向其稳定因子USP33可能成为间接干预这一致癌通路的安全策略。未来研究可进一步探索USP33抑制剂与现有化疗方案的协同效应，推动转化医学研究向临床实践迈进。