低共熔溶剂增强塞来昔布生物利用度与透明质酸联用对大鼠创伤后膝骨关节炎的治疗效果研究

针对膝骨关节炎(OA)治疗中非甾体抗炎药(NSAIDs)系统副作用和透明质酸(HA)单药疗效局限的问题，研究人员开发了一种基于甘油:山梨醇低共熔溶剂(LTTM)的新型可注射凝胶HA+GS+CEX。该研究通过ACLt+pMMx大鼠模型证实，该联用方案不仅能缓解疼痛和炎症，还显著抑制关节退变和软骨降解，为OA联合治疗提供了创新性解决方案。

　　

研究背景与意义
膝骨关节炎(OA)作为全球致残首要原因，现有疗法面临巨大挑战。口服非甾体抗炎药(NSAIDs)存在心血管风险，而关节腔注射的透明质酸(HA)虽能改善润滑却无法阻止疾病进展。更棘手的是，选择性COX-2抑制剂塞来昔布(CEX)因水溶性差导致生物利用度低下，高剂量口服又引发胃肠道副作用。这种"止痛不治本"的困境，促使科学家寻找能同时解决疼痛、炎症和关节结构破坏的创新疗法。

荷兰乌得勒支大学的研究团队独辟蹊径，将药物递送领域的低共熔溶剂(LTTM)技术引入OA治疗。他们前期发现甘油:山梨醇(GS)体系不仅能大幅提升CEX溶解度，其本身还具有润滑特性。基于此开发的HA+GS+CEX三联制剂，在《Biomedicine》发表的研究中展现出突破性疗效：单次关节注射即实现疼痛控制、炎症缓解与软骨保护的三重功效，为OA疾病修饰治疗带来新希望。

关键技术方法
研究采用ACLt+pMMx手术诱导雌性SD大鼠OA模型，通过动态负重(DWB)分析疼痛行为，μCT量化骨微结构变化，组织学采用Krenn评分(滑膜炎)和Mankin评分(关节退化)。关键创新在于GS基LTTM的制备(甘油:山梨醇2:1摩尔比)及与HA、CEX(1.82 mg/mL)的复合制剂开发。实验设PBS对照、HA、HA+CEX和HA+GS+CEX四组(n=6)，终点分析包括系统CEX浓度、骨参数和病理学评估。

研究结果

3.1 CEX系统暴露峰值降低
HA+GS+CEX组在注射后2-8小时的血清CEX浓度显著低于HA+CEX组(p≤0.05)，表明GS溶剂延缓了药物从关节腔的释放。这种缓释特性可能解释后续观察到的长效治疗效果。

3.2 疼痛行为改善
所有含HA制剂均能快速恢复患肢负重平衡，其中HA组起效最快(第6天)，HA+GS+CEX次之(第13天)。值得注意的是，虽然生理盐水组在第55天也出现自发改善，但治疗组提前7-8周实现症状缓解(p<0.05)。

3.3 亚软骨骨板保护
μCT显示仅HA+GS+CEX组维持了胫骨内侧亚软骨骨板(BV/TV)完整性(p=0.025 vs PBS)。典型图像显示，对照组出现明显骨板断裂，而治疗组保持连续结构。

3.4 骨改建调控
HA+GS+CEX独特地抑制了OA相关的骨赘形成：在非手术侧肢体，其他组均显示年龄相关的骨量增加(p<0.05)，而该组骨量保持稳定，提示CEX通过GS递送可能抑制了病理性骨改建。

3.5 组织学改善
所有HA制剂均降低滑膜炎评分(p<0.01)，但仅HA+GS+CEX显著抑制软骨退化(Mankin评分较对照组降低3.7分,p=0.007)。病理切片显示该组软骨结构完整，而对照组出现典型潮线破坏和蛋白聚糖丢失。

结论与展望
这项研究首次证实LTTM技术在OA联合治疗中的转化价值。GS溶剂通过三重机制发挥作用：提升CEX溶解度、延长关节滞留时间、协同HA增强润滑。特别值得注意的是，常规HA+CEX方案未能实现的软骨保护，在加入GS后变为可能，暗示生物利用度提升是发挥CEX疾病修饰作用的关键。

从临床转化角度看，该制剂具有显著优势：①使用FDA/EMA批准的药用辅料；②单次注射长效缓解；③避免口服NSAIDs的全身暴露。未来研究需明确GS的具体作用机制，并在大型动物模型中验证剂量效应。这项技术也有望拓展至其他难溶性关节药物，为OA精准治疗开辟新路径。