基于多模态整合分析发现兰索拉唑通过抑制OCT2介导的奥沙利铂摄取预防外周神经病变

本研究针对奥沙利铂(L-OHP)化疗所致外周神经病变(OIPN)这一临床难题，通过整合计算机模拟(QSAR)、真实世界数据(FAERS/JADER)分析和体内外实验，首次证实质子泵抑制剂兰索拉唑可通过抑制有机阳离子转运体2(OCT2)减少L-OHP在背根神经节(DRG)的蓄积，从而有效预防神经毒性。该发现为OIPN防治提供了新策略。

　　

化疗药物奥沙利铂(L-OHP)是结直肠癌等多种恶性肿瘤治疗的重要药物，但其导致的剂量限制性外周神经病变(OIPN)却严重影响患者生活质量并常导致治疗中断。研究表明，L-OHP通过有机阳离子转运体2(OCT2/SLC22A2)在背根神经节(DRG)的蓄积是OIPN发生的关键机制，这为开发预防性药物提供了重要靶点。然而目前临床上仍缺乏有效的OIPN预防方案，如何在不影响抗肿瘤效果的前提下阻断这一过程成为亟待解决的难题。

来自大阪大学的研究团队创新性地采用多学科交叉的研究策略，通过整合计算机辅助药物设计、大数据分析和实验验证，成功发现并验证了质子泵抑制剂兰索拉唑对OIPN的预防作用。该研究成果发表在《Biomedicine》杂志上，为解决这一临床难题提供了新思路。

研究团队首先建立了机器学习的定量构效关系(QSAR)模型，从DrugBank数据库的11281种化合物中筛选出hOCT2抑制剂候选药物；同时分析FDA不良事件报告系统(FAERS)和日本药品不良事件报告数据库(JADER)，寻找与OIPN发生率负相关的药物。通过整合分析发现兰索拉唑和格拉司琼两个候选药物，结合前期临床回顾性研究证据，最终聚焦于兰索拉唑进行深入验证。研究采用hOCT2转染的HEK293细胞模型评估药物对L-OHP摄取的抑制作用，建立小鼠OIPN模型进行行为学测试，并通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测DRG中铂浓度。此外，还利用原代培养的DRG神经元观察药物对神经突生长的保护作用。

研究结果显示，在计算机预测方面，QSAR模型预测兰索拉唑具有强hOCT2抑制活性(预测值≥0.90)，FAERS和JADER分析显示其与OIPN发生率呈显著负相关。体外实验证实，10μM兰索拉唑可显著抑制hOCT2介导的L-OHP摄取，抑制效果与典型OCT2抑制剂西咪替丁相当。动物实验发现，与L-OHP单用组相比，联合兰索拉唑(2.0mg/kg)治疗的小鼠机械性异常性疼痛和冷超敏反应显著改善，且DRG中L-OHP浓度降低71.5%，而血浆浓度无显著变化。在原代DRG神经元实验中，兰索拉唑不仅抑制了70.3%的L-OHP摄取，还显著逆转了L-OHP诱导的神经突长度减少。

机制研究表明，兰索拉唑通过特异性抑制OCT2转运功能，减少L-OHP在DRG中的蓄积，从而阻断神经毒性级联反应。值得注意的是，这种保护作用不影响L-OHP的系统药代动力学和抗肿瘤效果，具有较好的临床转化前景。此外，研究者指出兰索拉唑可能还具有抗氧化和抗炎等附加作用，这些特性可能协同增强其对OIPN的预防效果。

这项研究的重要意义在于：首次通过多学科整合策略成功实现药物重定位，为OIPN防治提供了安全有效的新方案；阐明了兰索拉唑通过OCT2抑制发挥神经保护作用的分子机制；建立的"计算机预测-大数据分析-实验验证"研究范式可为其他药物不良反应的防治研究提供借鉴。研究者建议开展兰索拉唑预防OIPN的临床随机对照试验，以进一步验证这一发现的临床价值。该成果不仅有望改善癌症患者的化疗耐受性和生活质量，也为理解药物-转运体相互作用提供了新的科学见解。