基于贝叶斯层次混合架构的钙信号系统模型优化与选择框架

本研究针对传统钙离子(Ca2+ )信号建模方法难以捕捉细胞群体异质性的难题，开发了基于贝叶斯推断的层次混合架构统计模型。研究人员通过荧光显微成像技术监测HEK293细胞系和肌母细胞的ATP刺激响应及自发Ca2+ 释放行为，成功识别出具有不同动力学特征的细胞亚群，显著提升了心脏关键蛋白SERCA2a/RyR2相关钙信号网络的建模精度。该框架为解析癌症、心衰等疾病的钙信号失调机制提供了新范式。

　　

钙离子(Ca²⁺
)作为真核细胞中调控收缩和电生理过程的核心信使，其动态失衡与癌症、免疫紊乱和心力衰竭等重大疾病密切相关。尽管计算模型已成为解析Ca²⁺
信号网络的有力工具，但现有方法面临根本性局限——无法有效量化细胞群体中存在的显著异质性，包括细胞间变异和群体水平差异。这种局限性严重制约了模型对复杂生物过程的解释力，特别是在涉及心脏关键调节蛋白肌浆网钙ATP酶(SERCA2a)和兰尼碱受体(RyR2)的病理机制研究中。

为突破这一瓶颈，研究人员开发了创新的贝叶斯统计框架。该体系采用层次混合架构，通过整合荧光显微技术获取的时空动态数据，首次实现了对细胞亚群特异性Ca²⁺
信号行为的数学建模。实验设计聚焦两个典型系统：未分化肌母细胞和表达人类心脏蛋白的HEK293细胞系。研究团队精确监测了这些细胞在细胞外三磷酸腺苷(ATP)刺激下的Ca²⁺
瞬变响应，以及细胞器间自发的Ca²⁺
释放/摄取过程。

关键技术方法包括：1) 基于荧光显微术的活细胞Ca²⁺
动态成像；2) 贝叶斯层次混合模型构建；3) 表达心脏SERCA2a/RyR2的HEK293工程细胞系；4) 肌母细胞原代培养系统。

【模型架构创新】
研究构建的概率图模型包含三层结构：顶层描述群体整体特征，中间层捕捉亚群差异，底层表征个体细胞变异。这种设计使系统能自动识别具有共同动力学特征的细胞集群，同时保留个体特异性参数。

【异质性定量】
在ATP刺激实验中，模型成功区分出3类响应模式差异显著的HEK293细胞亚群，其钙释放幅度变异系数达47%，持续时间差异超过2.3倍。肌母细胞数据则揭示出与肌浆网重构相关的双峰分布特征。

【病理关联】
针对表达SERCA2a突变体的细胞，模型准确预测了与心衰相关的钙处理缺陷——钙瞬变衰减时间延长41±6%，与临床观察到的舒张功能障碍参数高度吻合。

该研究通过数学建模与单细胞实验的深度融合，建立了首个能系统解析钙信号异质性的计算框架。其创新性体现在：1) 采用概率方法替代传统确定性建模，更符合生物系统本质；2) 通过自动聚类发现先前被忽视的细胞功能亚型；3) 为SERCA2a/RyR2相关疾病的精准分型提供量化工具。这项发表于《Biophysical Journal》的成果，不仅推进了系统生物学方法学发展，更为理解钙信号失调疾病的细胞分子机制开辟了新途径。研究揭示的亚群特异性调控模式，对发展靶向性治疗策略具有重要指导价值。