Denosumab强力抑制骨重塑却未减弱romosozumab对小鼠的合成代谢作用：揭示骨形成机制的新发现

本研究通过联合使用抗RANKL抗体denosumab和抗硬化蛋白抗体romosozumab，首次证实骨重塑抑制不会削弱romosozumab的促骨形成作用，但Sost基因缺失小鼠的骨形成仍依赖骨重塑。这一发现揭示了硬化蛋白抑制与基因缺失的机制差异，为临床联合抗骨吸收与促骨形成疗法提供新见解。

　　

在骨质疏松治疗领域，抗骨吸收药物与促骨形成药物的联合应用策略一直存在争议。临床观察发现，既往接受抗骨吸收治疗的患者对硬化蛋白抑制剂romosozumab的合成代谢反应减弱，这与硬化蛋白基因(Sost)缺失小鼠中骨形成高度依赖骨重塑的现象形成矛盾。这一矛盾提示：硬化蛋白的抗体抑制与基因缺失可能通过不同机制影响骨代谢。

为阐明这一科学问题，阿肯色大学医学科学中心的研究团队设计了一系列精巧的小鼠实验。研究人员首先利用人源化RANKL(hRANKL)小鼠模型，通过抗RANKL抗体denosumab完全抑制骨重塑后，再给予romosozumab治疗。令人惊讶的是，尽管denosumab能消除破骨细胞活动，但romosozumab仍能显著增加骨量、成骨细胞数量和骨形成率。这一现象在denosumab停药后的骨吸收反弹模型中依然存在。然而对照实验显示，Sost基因敲除小鼠的骨形成确实依赖于骨重塑活动。这些发现证明硬化蛋白抗体抑制与基因缺失存在本质差异，相关成果发表在《Bone》期刊。

关键技术包括：人源化RANKL转基因小鼠模型建立、抗RANKL抗体(denosumab)与抗硬化蛋白抗体(romosozumab)的序贯给药方案、骨组织形态计量学分析、以及特异性检测建模与重塑相关骨形成的组织学方法。

【Remodeling is not required for the anabolic action of romosozumab】
通过8周denosumab预处理完全抑制破骨细胞后，romosozumab仍能使椎骨体积分数(BV/TV)增加35%，皮质骨厚度提升20%。动态骨组织学显示，骨形成主要发生在平滑粘合线的建模表面。

【Discussion】
研究揭示了BMU(基本多细胞单位)外存在独立于耦合机制的成骨途径。在硬化蛋白抗体治疗中，Wnt信号激活可能直接刺激骨膜干细胞分化，而Sost缺失则需依赖骨重塑释放的促生长因子。

结论表明：临床观察到的romosozumab反应减弱可能源于其他机制而非单纯的骨重塑抑制。该研究为开发不依赖骨重塑的合成代谢疗法奠定理论基础，同时提示需重新审视抗骨吸收与促骨形成药物的联合应用策略。特别值得注意的是，研究首次在动物模型中复现了临床联合用药现象，但得出了与既往认知相反的机制解释，这对骨质疏松的精准治疗具有重要指导价值。