帕金森病成人脑室下区小胶质细胞通过NR4A2通路促进神经前体细胞增殖分化的机制研究

本研究针对神经退行性疾病中神经再生受限的难题，通过单细胞和批量RNA测序技术，首次揭示了帕金森病(PD)患者脑室下区(SVZ)CD11b+ 小胶质细胞的促神经发生特性。研究发现PD患者SVZ小胶质细胞通过高表达转录因子NR4A2抑制NF-κB通路，形成抗炎微环境，显著促进诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经前体细胞(NPCs)增殖和神经元分化。该发现为神经退行性疾病的再生治疗提供了新靶点。

　　

神经退行性疾病如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)给全球老龄化社会带来巨大负担。虽然成人脑室下区(SVZ)保留有神经干细胞(NSCs)，但随着年龄增长，这些细胞逐渐进入静息状态，神经发生能力显著下降。研究表明，SVZ微环境中的炎症信号是抑制神经发生的关键因素，而作为脑内主要免疫细胞的小胶质细胞在此过程中扮演重要角色。然而，人类SVZ小胶质细胞在神经退行性疾病中的异质性及其调控神经发生的分子机制尚不清楚，这极大限制了靶向小胶质细胞促进神经再生治疗策略的开发。

荷兰乌得勒支大学医学中心等机构的研究人员开展了一项开创性研究，通过整合单细胞RNA测序、批量RNA测序和功能实验，系统揭示了PD患者SVZ小胶质细胞的独特促神经发生特性。研究发现PD患者SVZ中存在NR4A2阳性小胶质细胞亚群，这些细胞通过抑制NF-κB通路形成促神经发生微环境。相关成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志。

研究采用多项关键技术：从PD、AD和年龄匹配对照者新鲜尸检SVZ组织分离CD11b⁺
小胶质细胞进行单细胞和批量RNA测序；培养iPSC来源的神经前体细胞(NPCs)并添加不同组别小胶质细胞条件培养基；使用RNAscope技术检测SVZ组织中NR4A2表达；通过蛋白质组学分析小胶质细胞分泌组差异。

研究结果部分，"Characterization of adult human SVZ microglia"显示单细胞RNA测序鉴定出9个小胶质细胞亚群，其中cluster 6特异性表达NR4A2。与年龄匹配对照相比，PD患者SVZ小胶质细胞中JAK/STAT信号通路相关基因显著上调。"Disease-dependent activation phenotype of SVZ microglia"部分发现，PD与AD患者SVZ小胶质细胞转录组差异显著，PD组NR4A2表达更高。"SVZ microglia from PD show enhanced pro-neurogenesis phenotype"证实PD患者小胶质细胞条件培养基显著促进NPCs增殖和神经元分化。"RNA sequencing identifies an NR4A2 positive subpopulation"通过RNAscope验证SVZ中确实存在NR4A2⁺
小胶质细胞，且PD患者中这类细胞比例更高。

结论部分指出，该研究首次在人类SVZ中发现NR4A2阳性小胶质细胞亚群，这类细胞在PD患者中比例增加，通过抑制NF-κB通路形成抗炎微环境，促进神经发生。与AD患者相比，PD患者SVZ小胶质细胞表现出更强的促神经发生能力，这种差异可能与NR4A2表达水平相关。研究不仅揭示了小胶质细胞在神经退行性疾病中的异质性响应，还为开发靶向NR4A2促进神经再生的治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，NR4A2阳性小胶质细胞在衰老过程中出现，提示年龄相关因素可能影响这类细胞的分布和功能。该发现为理解神经退行性疾病的病理机制和开发新型治疗靶点提供了重要线索。