综述：靶向P2X7受体信号通路：解锁自闭症谱系障碍的治疗策略

本文系统综述了P2X7受体（P2X7R）在自闭症谱系障碍（ASD）发病机制中的关键作用，聚焦其通过母体免疫激活（MIA）、线粒体功能障碍、氧化应激及神经炎症（NLRP3/IL-1β通路）等机制参与ASD病理进程。作者提出脑渗透性P2X7R拮抗剂（如JNJ-47965567）可能成为新型治疗策略，为ASD的精准干预提供理论依据。

　　

2. 当前自闭症谱系障碍的治疗策略
ASD的治疗需多维度干预，目前仅利培酮和阿立哌唑获FDA批准用于特定年龄段症状管理。核心症状的靶向治疗仍待突破，亟需针对多重病理机制（如免疫失调、突触可塑性异常）的开发策略。

3. P2X7受体家族
作为嘌呤能受体家族成员，P2X7R是中枢神经系统（CNS）中由ATP激活的配体门控离子通道（P2X_1-7
亚型之一）。其独特之处在于高浓度ATP（≥100 μM）激活后形成大孔径通道（900 Da），触发钙离子（Ca²⁺
）内流、钾离子（K⁺
）外流，进而促进NLRP3炎症小体组装及促炎因子（IL-1β/IL-18）释放。

4. P2X7受体结构
P2X7R是由595个氨基酸组成的同源三聚体，具有"海豚样"单体和"杯状"三聚体构象。其胞外域含ATP结合口袋，C端胞内域较长，参与信号转导。翻译后修饰（如糖基化、棕榈酰化）调控其稳定性和功能。

5. P2X7受体在ASD中的病理机制
5.1 母体免疫激活
孕期感染或应激通过P2X7R激活母体免疫系统，促炎因子（IL-6/TNF-α）经胎盘进入胎儿循环，引发小胶质细胞活化。动物模型中，聚肌胞苷酸（poly(I:C)）诱导的MIA可导致子代出现ASD样行为（社交缺陷、刻板行为）。

5.2 线粒体功能障碍与氧化应激
P2X7R过度激活导致Ca²⁺
超载，抑制电子传递链复合体I/III，增加活性氧（ROS）生成。同时，NADPH氧化酶（NOX2）活化加剧氧化损伤，而抗氧化酶（SOD/GPx）活性降低形成恶性循环。

5.3 神经炎症
ASD患者脑内P2X7R/NLRP3/caspase-1通路持续激活，促进IL-1β成熟释放。小胶质细胞通过Gasdermin D（GSDMD）孔道发生焦亡，加剧神经炎症。临床研究显示ASD儿童血浆IL-1β水平与症状严重度正相关。

6. P2X7受体靶向治疗潜力
P2X7R拮抗剂（如JNJ-47965567、BBG）在动物模型中可逆转MIA诱导的神经发育异常。非选择性拮抗剂苏拉明（suramin）能改善ASD模型鼠的社交行为。其高ATP阈值特性使干预可能精准作用于病理状态。

7. 未来展望
需进一步阐明P2X7R调控突触可塑性的分子机制，开发脑靶向性拮抗剂，并探索其与表观遗传（如CHD8突变）的交互作用。跨学科研究将推动个体化治疗策略的诞生。

8. 结论
P2X7R通过多重病理机制参与ASD发生发展，其拮抗剂有望成为突破现有治疗瓶颈的新选择。深入解析其信号网络将为ASD的精准医学提供关键靶点。