靶向胆碱能-星形胶质细胞轴：肺腺癌脑转移预防的新策略

本研究针对肺腺癌(LUAD)脑转移(BM)预防难题，揭示了胆碱能代谢通过乙酰胆碱酯酶(AChE)介导的双重促转移机制：即通过Ca2+ 过载诱导星形胶质细胞凋亡破坏血脑屏障(BBB)，同时引发免疫抑制。研究发现AChE抑制剂多奈哌齐可有效阻断这一通路，为临床干预提供了新靶点。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其脑转移发生率高达50%，患者生存期通常不足一年，现有治疗手段收效甚微。这一临床困境背后，是肿瘤细胞突破血脑屏障这一"神经要塞"的机制尚未阐明。有趣的是，肺腺癌细胞具有独特的胆碱能代谢特征，而脑组织恰恰富含胆碱能神经元，这种"同源吸引"现象引发了研究人员的思考：肿瘤是否利用神经递质系统作为突破血脑屏障的"特洛伊木马"？

复旦大学的研究团队通过对875例肺腺癌患者的RNA测序数据分析，结合280例组织芯片验证，首次揭示了胆碱能代谢激活是脑转移倾向肿瘤的标志性特征。研究发现，乙酰胆碱酯酶(AChE)如同"分子剪刀"，通过双重机制为肿瘤开道：一方面通过过度激活胆碱能受体引发星形胶质细胞钙离子(Ca²⁺
)风暴，导致ATP泄漏和细胞凋亡，瓦解血脑屏障；另一方面制造免疫抑制微环境，使CD8⁺
T细胞"失明"。而胆碱乙酰转移酶(ChAT)则扮演"引擎"角色，推动肿瘤增殖迁移。通过26例脑转移灶和8例正常脑组织的单细胞测序，研究人员绘制了肿瘤介导的血脑屏障破坏图谱。最令人振奋的是，临床常用药物多奈哌齐（一种AChE抑制剂）在实验中展现出显著的预防效果，为转化医学提供了现成武器。

关键技术方法包括：875例LUAD患者的RNA-seq队列分析、280例组织芯片验证、26例BM和8例正常脑组织的单细胞RNA测序、体外BBB模型构建、以及AChE抑制剂（多奈哌齐）的药效学评价。

【The cholinergic signaling pathway is specifically upregulated in patients developing BM】
通过对大规模临床样本的分析，发现胆碱能通路关键基因ChAT和AChE在发生BM的原发肿瘤中特异性高表达，且与不良预后显著相关。KEGG分析显示神经递质相关通路富集。

【AChE promotes BM through BBB disruption and immunosuppression】
机制研究表明，AChE通过激活胆碱能受体引发星形胶质细胞Ca²⁺
超载，导致ATP释放和细胞死亡，形成BBB"漏洞"。同时，AChE通过抑制CD8⁺
T细胞功能建立免疫豁免微环境。

【ChAT enhances tumor aggressiveness independent of BBB penetration】
研究发现ChAT虽不直接参与BBB破坏，但通过促进肿瘤细胞增殖和迁移能力，为后续转移奠定基础。

【Pharmacological inhibition of AChE prevents BM】
使用FDA已批准的AChE抑制剂多奈哌齐进行干预，在动物模型中显著降低BM发生率，证实了临床转化的可行性。

这项研究首次系统阐明了胆碱能代谢-星形胶质细胞轴在肺腺癌脑转移中的核心作用，创新性地提出"神经递质介导的器官趋向性"概念。不仅解释了为何肺腺癌特别容易转移至脑部，更重要的是发现了可立即进入临床验证的预防策略——使用现有胆碱能药物阻断这一通路。该成果为肿瘤神经生物学领域提供了范式转变，提示神经系统与肿瘤微环境的交互可能是多种癌症转移的共性机制。从临床角度看，这种"老药新用"策略可大幅缩短研发周期，为脑转移这一临床难题带来突破性解决方案。