综述：溶瘤病毒疗法为高级别胶质瘤治疗带来新希望

（编辑推荐）本综述系统总结了溶瘤病毒（OVs）在胶质瘤治疗中的研究进展，涵盖病毒作用机制（如直接溶瘤与间接免疫激活）、临床病毒类型（腺病毒/HSV/脊髓灰质炎病毒等）、增效策略（重组技术、联合免疫检查点抑制剂ICIs/CAR-T）及现存挑战，为开发新型联合治疗方案提供重要参考。

　　

溶瘤病毒对抗胶质瘤的双重作战

作用机制：直接破坏与免疫激活
溶瘤病毒（OVs）通过双管齐下的方式攻击胶质瘤。直接作用中，病毒利用肿瘤细胞异常的抗病毒信号通路（如EGFRvIII/CD46受体识别）大量复制，导致细胞裂解。例如，寨卡病毒通过AXL受体进入胶质瘤干细胞（GSCs），上调miR-34c促进凋亡。间接作用则通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤抗原，招募CD4⁺
/CD8⁺
T细胞和自然杀伤（NK）细胞，重塑免疫抑制性微环境。新城疫病毒（NDV）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），显著减少髓系抑制细胞（MDSCs）的浸润。

临床病毒“明星战队”

• DNA病毒：
  • 腺病毒DNX-2401通过E1A基因改造实现肿瘤选择性复制，临床中使20%患者生存期超3年；其升级版DNX-2440表达OX40L，激活T细胞抗肿瘤记忆。
  • 疱疹病毒G47Δ（日本获批）三重基因缺失（ICP34.5/UL39/α47），患者生存期从5个月延长至46个月。
• RNA病毒：
  • 脊髓灰质炎病毒PVSRIPO通过神经受体CD155靶向肿瘤，三年生存率提升4倍。
  • 减毒寨卡疫苗ZIKV-LAV将GSCs模型小鼠生存期从30天延长至48天。

增效策略：基因剪刀与联合战术

1. 重组技术：
   • 插入免疫因子基因（如IL-12、4-1BB）增强T细胞应答。
   • 纳米胶囊包裹的EV-A71病毒可穿越血脑屏障（BBB），实现精准投递。
2. 联合治疗：
   • 与PD-1抑制剂联用：HSV变体G47Δ-mIL12联合PD-1/CTLA-4阻断可清除肿瘤并形成免疫记忆。
   • 协同CAR-T：靶向B7H3的CAR-T细胞与表达CXCL11的腺病毒联用，突破免疫抑制屏障。

挑战与未来武器库
当前瓶颈包括中和抗体干扰、BBB穿透难题及个体化标志物缺失。例如，单纯疱疹病毒（oHSV）可能诱发中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）削弱疗效。未来方向聚焦：

• 工程化病毒载体（如穿越BBB的纳米载体）
• 联合表观遗传调节剂（如METTL14/ISG15通路调控）
• 基于TME分型的精准治疗（如IDH1突变者对VSVΔ51更敏感）

小标题下的关键进展

• 血管抑制：腺病毒Ad-CALR/MAGE-A3通过抑制PI3K/AKT和MMP-2/-9通路阻断肿瘤血管生成。
• 临床转化：麻疹病毒联合PD-1抑制剂使60%小鼠长期存活，但人类试验中位生存期仅11.6个月，提示需优化剂量方案。

（注：全文数据均源自原文临床前及临床试验，未扩展非文献内容）