原发性先天性甲状腺功能减退症患儿的分子与临床特征：新遗传变异及基因型-表型关联研究

为解决原发性先天性甲状腺功能减退症（CH）的遗传机制不明和基因型-表型关联薄弱的问题，研究人员对97例患儿开展多中心队列研究，通过NGS（下一代测序）鉴定出DUOX2等6个致病基因及7个新变异，发现甲状腺激素合成障碍（TDH）是主要致病机制，且甲状腺发育异常（TD）与永久性CH（PCH）显著相关。该研究为CH的精准诊疗和遗传咨询提供了重要依据。

　　

先天性甲状腺功能减退症（CH）是导致新生儿智力发育障碍的主要内分泌疾病之一，全球发病率约1/2000至1/4000。尽管新生儿筛查的普及显著改善了预后，但约30%患儿仍存在神经发育缺陷。更棘手的是，CH的病因异质性极高——按发病机制可分为甲状腺发育异常（TD）和甲状腺激素合成障碍（TDH），按病程又分为永久性（PCH）和短暂性（TCH）。这种复杂性使得临床管理面临巨大挑战：如何预测疾病进展？是否需要终身服药？遗传因素在其中扮演什么角色？

为破解这些难题，暨南大学附属第一医院的研究团队联合多家合作机构，对2006年至2025年间确诊的97例原发性CH患儿展开系统性研究。通过整合临床数据与基因检测结果，团队不仅绘制了中国人群CH的遗传图谱，更首次揭示了DUOX2基因变异与 milder biochemical phenotypes（轻度生化表型）的关联。这项发表于《Clinica Chimica Acta》的研究，为CH的精准分型和个体化治疗提供了分子层面的重要依据。

研究采用三大关键技术：1）基于97例患儿（含65例新诊断病例）的多中心队列建立；2）NGS panel筛查6个已知CH致病基因（DUOX2/DUOXA2/TPO/TG/PAX8/TSHR）；3）ACMG（美国医学遗传学学会）标准进行变异致病性分级。所有患儿均接受至少2年随访，通过甲状腺功能、超声和发育商（DQ）评估建立表型数据库。

3.1 遗传特征
研究发现48%患儿存在明确遗传病因，其中91%与TDH相关基因（DUOX2占68%）有关，仅9%涉及TD基因（如PAX8）。值得注意的是，中国患儿高频携带DUOX2 c.1588A>T(p.Lys530*)变异（占所有变异的26.4%），凸显亚洲人群特异性。

3.2 新变异鉴定
团队鉴定出7个新变异，包括TPO c.1946C>G(p.Thr649Arg)等5个可能致病错义变异，以及TSHR c.837C>A(p.Tyr279*)等2个明确致病变异。这些变异在gnomAD等数据库中频率极低（<0.00001），且致病性预测工具和跨物种保守性分析均支持其临床意义。

3.4 临床特征
76例PCH患儿中43%存在TD，而12例TCH患儿均无TD（P=0.011）。基因型-表型分析显示，遗传性CH组诊断时游离甲状腺素（FT4）水平显著低于携带者组和野生型组（5.38±3.09 vs 7.87±3.60 pmol/L，P=0.021），但所需左旋甲状腺素（L-T4）维持剂量更低（1.8±1.2 vs 2.5±1.3 μg/kg/day，P=0.047）。

3.6 基因型-表型关联
DUOX2变异组呈现独特"温和表型"：与非DUOX2组相比，其诊断时FT3（4.49±1.62 vs 3.03±1.94 pmol/L）和FT4（6.06±3.18 vs 3.97±2.45 pmol/L）水平更高（P<0.05），且TD发生率显著更低（0% vs 27%，P=0.016）。进一步分析发现，DUOX2无效变异（null variant）携带者的促甲状腺激素（TSH）水平显著高于非无效变异组（100.00 vs 89.46 mIU/L，P=0.045）。

这项研究首次系统揭示了中国人群原发性CH的分子流行病学特征：TDH是主要致病机制，而TD与PCH强烈相关。DUOX2作为核心致病基因（占遗传病例68%），其变异可能导致相对温和的生化表型，这为临床预后评估提供了新指标。发现的7个新变异扩展了CH的突变谱，尤其TSHR和PAX8的截短变异为遗传咨询提供了关键证据。

研究还提出具有临床实用价值的发现：1）甲状腺超声显示的发育异常可预测PCH；2）遗传确诊患儿可能需要更低的L-T4维持剂量；3）DUOX2无效变异可能预示更严重的TSH升高。这些结论为CH的精准分型、治疗监测和遗传咨询建立了分子基础，尤其对亚洲人群的临床管理具有特殊指导意义。

值得注意的是，尽管81%患儿在治疗后3个月内甲状腺功能恢复正常，但3例治疗依从性差的患儿仍出现发育迟缓，凸显系统随访的重要性。未来需通过多中心扩大样本验证DUOX2变异谱的种族特异性，并探索DUOX1的代偿机制如何影响表型严重度。这项研究为CH的分子诊断和个体化治疗时代奠定了重要基石。