亚油酸对未确诊心血管疾病人群载脂蛋白B的影响：孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，探讨了血浆亚油酸（Linoleic Acid）与心血管疾病关键标志物载脂蛋白B（Apolipoprotein B, ApoB）的因果关联。研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）数据，排除已确诊心血管疾病或服用降胆固醇药物的个体，通过多变量回归和两阶段最小二乘法分析，首次证实亚油酸对ApoB浓度存在显著因果影响（b=0.23, p<0.001），为Omega-6脂肪酸与心血管风险的关系提供了遗传学证据。

　　

心血管疾病（CVD）长期占据全球死亡原因首位，而载脂蛋白B（ApoB）作为低密度脂蛋白颗粒的核心蛋白，被证实是比传统血脂指标更精准的CVD预测因子。尽管流行病学研究提示膳食脂肪酸可能影响心血管健康，但观察性研究难以规避混杂因素干扰。尤其对于Omega-6多不饱和脂肪酸中的亚油酸（LA），其与ApoB的关系始终存在争议——既有研究认为LA可能通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）发挥保护作用，也有meta分析提示过量摄入可能促进炎症反应。这种矛盾凸显了需要遗传学证据厘清因果关系的迫切性。

为此，研究人员利用英国生物银行这一大型生物医学数据库，开展了一项创新的孟德尔随机化研究。该研究严格筛选了未确诊CVD且未使用降胆固醇药物的参与者，通过构建Omega-6多基因风险评分（PRS）作为工具变量，结合两阶段最小二乘法（2SLS）分析，首次在遗传学层面证实：血浆LA浓度每升高1个单位，可导致ApoB水平显著增加0.23个单位（95% CI: 0.207-0.243）。这一发现挑战了传统认为LA必然有益心血管健康的观点，提示需重新评估膳食脂肪酸推荐摄入量。

研究采用三大关键技术方法：首先从UK Biobank获取52,000名参与者的基因型数据、血浆LA和ApoB浓度及12项混杂因素（包括BMI、吸烟状况等）；其次运用多变量回归筛选出与ApoB显著相关的变量；最终通过2SLS进行孟德尔随机化分析，其中第一阶段工具变量强度检验F值高达2796.93，远超弱工具变量阈值10，确保因果推断可靠性。

【结果】

1. 多变量回归分析：发现ApoB与LA、单不饱和脂肪酸（MUFA）、饱和脂肪酸（SFA）等9个变量存在显著关联（p<0.05），其中LA的标准化β系数为0.19。
2. 两阶段最小二乘法：遗传预测的LA对ApoB展现强因果效应（Wald χ²
   =27276.48），模型解释力达62%（R²
   =0.62）。亚组分析显示该效应在男性和BMI≥25kg/m²
   群体中更显著。
3. 敏感性分析：采用加权中位数法和MR-Egger回归均未检测到水平多效性（intercept p=0.34），证实结果稳健。

【结论与意义】
该研究突破性地揭示LA可能通过提升ApoB浓度间接增加CVD风险，其机制或与LA代谢产物（如花生四烯酸）促进肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌有关。这一发现具有三重价值：

1. 临床层面：提示需个性化评估Omega-6脂肪酸摄入，尤其对肥胖或代谢综合征患者；
2. 方法学层面：为营养流行病学研究提供孟德尔随机化范式，有效规避反向因果关系；
3. 公共卫生层面：呼吁修订膳食指南时综合考虑脂肪酸类型与遗传背景的交互作用。

研究局限性在于仅聚焦欧洲血统人群，未来需在多元族群中验证。论文发表于《Clinical Nutrition ESPEN》，为脂肪酸与心血管健康的精准干预提供了里程碑式证据。