CFTR基因杂合子携带者的疾病风险全景分析：一项跨种族表型组关联研究

来自美国的研究团队通过《全民研究计划》队列，针对CFTR基因单致病性变异携带者（杂合子）的疾病风险展开表型组关联研究(PheWAS)。该研究纳入317,964名成人（含7,957名杂合子），通过全基因组测序与电子健康记录(EHR)关联分析，发现杂合子整体未显现显著疾病风险升高，但在部分呼吸道疾病（如过敏性支气管肺曲霉病OR=2.50、铜绿假单胞菌感染OR=1.34）观察到轻微风险，其效应量远低于纯合子。研究为CFTR杂合子的临床管理提供了重要循证依据。

　　

这项突破性研究揭秘了CFTR基因单拷贝突变携带者的健康密码。作为囊性纤维化(CF)最常见的常染色体隐性遗传病，美国约有超千万人携带CFTR致病变异（杂合子）。科研团队利用《全民研究计划》(All of Us)队列的31.8万成人数据（含7,957名杂合子），通过全基因组测序与长达12.4年的电子健康记录追踪，首次系统性评估了跨种族群体的疾病风险谱。

令人惊讶的是，尽管检测了2,909种表型，杂合子整体未显示统计学显著风险升高。但在52种CF相关疾病中，呼吸道疾病如过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)风险翻倍（OR 2.50, 95%CI 1.27-4.95），肺炎链球菌肺炎风险增加54%（OR 1.54），慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘风险也轻微上升（OR 1.14-1.08）。不过这些风险值比纯合子或复合杂合子低几个数量级。

研究特别发现，不同遗传相似人群的杂合子频率差异显著：欧洲血缘群体最高（3.62%），非洲（1.35%）和美洲混血（1.86%）群体较低。这项发表于2025年的研究为临床遗传咨询注入强心剂——绝大多数CFTR杂合子无需过度担忧成年期健康风险，但对特定呼吸道症状仍需保持警惕。