综述：GM-CSF在乳腺癌中的双重作用：免疫调节与治疗意义

这篇综述深入探讨了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在乳腺癌肿瘤微环境（TME）中的双重调控机制：既能通过激活树突状细胞（DCs）、细胞毒性T细胞（CTLs）增强抗肿瘤免疫，又可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能。文章系统梳理了GM-CSF的结构特性、信号通路及其在乳腺癌治疗中的潜在应用（如疫苗佐剂、联合免疫检查点抑制剂PD-1/CTLA-4），为优化精准免疫治疗策略提供了新视角。

　　

结构与功能：GM-CSF的多面性

作为造血生长因子，GM-CSF由23kDa糖蛋白单体构成，通过结合由α、β_c
亚基组成的异二聚体受体（GM-CSFR）激活JAK2/STAT5、PI3K/AKT等信号通路。其生物学功能具有显著时空特异性：在生理状态下促进髓系细胞分化；在肿瘤微环境中则表现出"双刃剑"特性——既可增强抗原提呈细胞（APCs）功能，又能诱导髓系细胞向免疫抑制表型转化。

乳腺癌中的双重调控网络

在乳腺癌TME中，GM-CSF的分泌来源包括肿瘤细胞、CAFs和浸润免疫细胞。实验证据显示：

1. 促肿瘤作用：通过激活CSF1R⁺
   TAMs促进血管生成；诱导MDSCs分泌IL-10、TGF-β等抑制因子；直接刺激ER⁺
   乳腺癌细胞增殖。
2. 抗肿瘤机制：增强DCs的CD80/86表达，提升肿瘤抗原交叉提呈能力；与HER2疫苗联用可显著增加肿瘤浸润CD8⁺
   T细胞比例。

治疗策略的突破与挑战

临床转化研究取得三项重要进展：

1. 疫苗佐剂：表达GM-CSF的溶瘤病毒疫苗在TNBC模型中诱导持久免疫记忆；
2. 联合治疗：与PD-1抑制剂联用可逆转MDSCs介导的T细胞耗竭；
3. 递送系统：纳米颗粒包裹的GM-CSF/IL-12组合显著降低系统毒性。
   但需注意剂量依赖性效应——低剂量（<50μg/kg）促进抗肿瘤免疫，高剂量则可能加速转移。

未来方向

亟待解决三个关键问题：

1. 开发TME特异性响应型GM-CSF变体；
2. 建立基于单细胞测序的疗效预测模型；
3. 探索与表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）的协同方案。这些突破将推动GM-CSF从"双刃剑"转化为精准免疫治疗的"智能开关"。