GDF15及其受体介导吸烟相关体重变化的机制研究：中国人群队列与孟德尔随机化证据

本研究针对吸烟导致体重下降而戒烟后反弹的临床难题，通过中国嘉道理生物库3936例样本的蛋白质组学分析，结合孟德尔随机化方法，首次揭示GDF15/RET通路在介导吸烟相关体重变化中的核心作用，为开发靶向GDF15的戒烟辅助疗法提供理论依据。

　　

吸烟与体重的关系一直是公共卫生领域令人困惑的现象——吸烟者往往比不吸烟者更瘦，但戒烟后体重又会显著增加。这种矛盾现象不仅影响戒烟成功率，更成为年轻人特别是女性开始吸烟的诱因之一。尽管尼古丁被认为在其中起重要作用，但临床试验显示尼古丁替代疗法对控制戒烟后体重增长效果有限，暗示着存在其他关键生物学机制。

中国医学科学院与英国牛津大学联合团队在《eBioMedicine》发表的研究，首次系统揭示了生长分化因子15(GDF15)及其受体通路在介导吸烟相关体重变化中的核心作用。这项基于中国嘉道理生物库(CKB)的大规模研究，通过创新性地结合蛋白质组学技术和遗传流行病学方法，为破解吸烟-体重悖论提供了重要证据。

研究团队采用多平台蛋白质组学分析(Olink和SomaScan)测定3936名中国成年人血浆中的GDF15及其受体RET、GFRAL水平，运用线性回归评估其与吸烟和肥胖指标的关联。通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，利用东亚和欧洲人群的GWAS数据验证因果关系。此外还采用中介分析评估GDF15通路在吸烟-肥胖关系中的介导作用。

【研究结果】

1. 吸烟状态与肥胖指标：当前吸烟者BMI(23.1 kg/m²
   )显著低于从不吸烟者(24.0 kg/m²
   )，而既往吸烟者BMI最高(24.6 kg/m²
   )，其他肥胖指标如腰围、体脂百分比等也呈现相同趋势。

2. 蛋白质水平变化特征：吸烟与GDF15水平及GDF15/受体比值呈正相关，且在检测当天吸烟量越大，GDF15升高越显著。RET水平与肥胖指标正相关，而GDF15/RET比值与肥胖指标负相关。

3. 遗传学证据：孟德尔随机化显示，在东亚人群中，遗传预测的吸烟强度与较低BMI和较高GDF15水平存在因果关系。GDF15/RET比值比单独GDF15更能解释吸烟与肥胖的关系。

4. 中介效应：SomaScan测定的GDF15介导了吸烟与所有肥胖指标的关联，其中GDF15/RET比值的中介效应最为显著，解释吸烟-BMI关联的25.1%。

【结论与意义】
这项研究首次在人群水平证实GDF15通路在吸烟相关体重变化中的关键作用，特别是发现GDF15/RET比值比单独GDF15更具生物学意义。这一发现为开发新型戒烟辅助药物提供了明确靶点——通过调节GDF15表达(如使用二甲双胍等药物)可能成为控制戒烟后体重增长的安全有效策略。研究同时展示了多组学整合分析在解析复杂行为-代谢关系中的强大优势，为未来研究生活方式与慢性病的机制联系提供了方法学范式。

值得注意的是，研究揭示了吸烟对GDF15的影响可能存在急性效应(检测当天吸烟量相关)和慢性效应(吸烟持续时间相关)的双重机制。这种时间动态特征提示，维持戒烟后的GDF15水平可能是预防体重反弹的关键。考虑到中国作为全球最大烟草消费国的现状，这项研究成果对改善我国吸烟相关疾病防控具有特殊重要意义。