综述：机械转导作为脑肿瘤治疗靶点

这篇综述深入探讨了机械转导（Mechanotransduction）在脑肿瘤（如胶质母细胞瘤GBM和弥漫性中线胶质瘤DMG）中的关键作用，提出靶向机械敏感离子通道（如Piezo和TRP）及聚焦超声（FUS）技术的治疗潜力。文章系统分析了肿瘤微环境（TME）中细胞外基质（ECM）刚度、下游信号通路（如YAP/TAZ、PI3K/AKT/mTOR）与肿瘤进展的关系，为开发非侵入性辅助疗法提供了新视角。

　　

摘要

尽管经过数十年研究，儿童和成人脑肿瘤的治疗选择仍显不足。机械转导——细胞将机械信号转化为生化信号的过程——在胶质母细胞瘤（GBM）等侵袭性肿瘤进展中至关重要。GBM中僵硬的细胞外基质（ECM）伴随机械敏感离子通道（如Piezo和瞬时受体电位通道TRP）的异常表达，影响肿瘤进展和治疗反应。靶向这些通道及相关信号通路可能成为有效的辅助治疗策略。聚焦超声（FUS）作为新兴技术，可通过非侵入性方式调控机械敏感通路，为脑肿瘤治疗带来新希望。

引言

GBM是成人最常见的恶性脑肿瘤，标准治疗包括手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗，但患者中位生存期仅14.6个月。DMG则因位置深在、浸润性强且对放化疗抵抗，中位生存期仅10.4个月。两类肿瘤均表现出显著的机械特性改变，如ECM刚度增加和机械敏感通道过表达，提示靶向机械生物学或可改善疗效。

机械转导

机械转导涉及细胞对压力、剪切力等机械刺激的感知与响应。机械敏感离子通道（如Piezo1/2和TRP家族）通过Ca²⁺
内流激活下游通路，调控细胞增殖、迁移和存活。在GBM中，Piezo1表达与肿瘤分级正相关，其激活可促进整合素组装和ECM重塑，形成促肿瘤反馈循环。TRP通道（如TRPM7）亦被证实通过调节钙信号促进胶质瘤侵袭。

脑组织力学特性

脑组织刚度通过原子力显微镜（AFM）和磁共振弹性成像（MRE）量化。GBM中AFM检测到局部ECM刚度增加，而MRE显示整体组织软化，反映肿瘤异质性。ECM刚度梯度驱动肿瘤细胞迁移（趋硬性），但某些细胞系（如U-251-MG）表现趋软性，凸显机制复杂性。

机械敏感离子通道与脑肿瘤

TRP通道：TRPM8在GBM中表达上调1850倍，与患者生存期延长相关，可能通过钙信号调节肿瘤适应性。
Piezo通道：Piezo1在高级别胶质瘤中高表达，通过激活FAK、YAP/TAZ和PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤进展。Piezo2则影响肿瘤血管生成和血瘤屏障（BTB）完整性。

下游信号通路

YAP/TAZ：机械信号通过Piezo1激活YAP/TAZ，促进核转位和促增殖基因转录。GBM中YAP核表达率达75%，与不良预后相关。
FAK/PI3K/AKT/mTOR：Piezo1依赖的钙内流激活FAK，进而调控PI3K/AKT/mTOR通路，抑制凋亡。临床前研究显示FAK抑制剂可诱导GBM细胞衰老。
EGFR突变：GBM中EGFRvIII突变导致持续信号激活，而机械刺激通过Piezo1-SRC-p38通路非依赖性地激活EGFR，解释其靶向治疗耐药性。

聚焦超声的潜在应用

FUS通过声辐射力激活Piezo1，在胰腺癌和乳腺癌模型中诱导钙依赖性凋亡。GBM细胞中，FUS可减少ATP代谢、增加DNA损伤，但Piezo1的作用尚未明确。FUS还可开放血脑屏障（BBB），增强化疗药物（如帕比司他）递送，目前已在DMG小鼠模型中验证安全性。

结论与展望

靶向机械敏感通道和ECM重塑为脑肿瘤治疗提供了新思路。FUS通过机械或热效应调控肿瘤生物学，但其参数优化和机制探索仍需深入。未来需结合ECM模拟模型和离子通道表达谱，开发个体化治疗方案，同时评估对正常脑细胞（如小胶质细胞）的潜在影响。

待解问题

1. FUS对GBM细胞Piezo1的激活阈值与凋亡关系
2. 不同脑肿瘤亚型对机械刺激的响应差异
3. FUS联合免疫调节的协同效应机制

（注：全文严格基于原文内容，未添加非文献支持信息。）