Neburon通过Ahr-Notch1信号通路过度激活诱导斑马鱼胚胎及成年雄性心脏毒性的机制研究

本研究针对苯脲类除草剂Neburon在环境中的持久性及其潜在心脏毒性风险，通过斑马鱼胚胎急性暴露（72小时）和成鱼全生命周期慢性暴露（150天）模型，首次揭示Neburon通过激活芳烃受体（Ahr）核转位、过度活化Notch1信号通路并抑制bmp10/nrg1-erbb2/efnb2a等关键基因表达，导致剂量依赖性心脏畸形和功能损伤。该成果为环境污染相关心脏疾病机制提供了新见解。

　　

在农业生产中广泛使用的苯脲类除草剂Neburon，因其半衰期长达120天且在水体中检出浓度达0.1 μg/L，已成为潜在的环境健康威胁。更令人担忧的是，这类化合物可通过食物链富集，而现有研究对其心脏毒性机制的认识仍存在重大空白。尤其值得注意的是，与Neburon结构相似的苯脲类除草剂如CPPU和敌草隆已被证实会导致斑马鱼心脏结构异常和心动过缓，但Neburon对脊椎动物不同发育阶段心脏的影响尚属未知。厦门大学的研究团队在《Environmental Pollution》发表的研究，首次系统揭示了Neburon通过Ahr-Notch1信号通路诱发跨生命周期心脏毒性的分子机制。

研究采用斑马鱼胚胎急性暴露（72小时）和成鱼全生命周期慢性暴露（150天）双重模型，结合Ahr拮抗剂CH223191和Notch1抑制剂DAPT的挽救实验。关键技术包括：胚胎心脏畸形表型分析、成鱼心脏组织学染色（苏木精-伊红和天狼星红染色）、qPCR检测心脏发育相关基因表达，以及通过特异性抑制剂进行通路干预验证。

Neburon暴露导致斑马鱼胚胎发育异常和心脏毒性
研究发现0.1-10 μg/L剂量梯度下，Neburon诱发剂量依赖性的心包水肿（10 μg/L组达5.68%）和心脏出血（0.1 μg/L组达8.96%）。高浓度暴露显著升高心率（10 μg/L组增加12.7%），同时通过心功能检测发现心室射血分数和心输出量显著降低，提示心肌收缩功能受损。

成年雄性斑马鱼长期暴露的心脏病理改变
慢性实验显示，即使最低剂量（0.1 μg/L）也导致心室腔扩大（增加23.1%）和平均室壁厚度增加（19.8%）。天狼星红染色证实1 μg/L以上剂量显著升高心肌纤维化水平，伴随心脏体重比和心肌密度的剂量依赖性下降，表明长期暴露引发心室重构。

分子机制解析
qPCR揭示Neburon通过Ahr核转位激活Notch1信号通路，显著抑制心肌增殖关键基因bmp10（骨形态发生蛋白10）、nrg1-erbb2（神经调节蛋白1-人类表皮生长因子受体2）和efnb2a（肝配蛋白B2）的表达。胚胎共暴露实验中，Ahr拮抗剂CH223191使心脏畸形率从8.85%降至2.17%，Notch1抑制剂DAPT则显著改善心功能参数，证实该通路的核心调控作用。

这项研究不仅首次阐明Neburon通过Ahr-Notch1通路干扰心脏发育和稳态的分子机制，更发现环境相关浓度（0.1 μg/L）的长期暴露即可诱发不可逆心脏损伤。该成果为评估苯脲类除草剂的环境健康风险提供了重要理论依据，提示需重新审视这类"低毒"农药的长期暴露标准。特别值得注意的是，研究建立的胚胎-成体跨生命周期评估模型，为环境污染物心脏毒性研究提供了创新方法论范式。