基于蒙特卡洛优化方法的胶束-水分配系数QSPR模型构建及其在药物发现中的应用

本研究针对传统实验方法测定胶束-水分配系数(Kmw )耗时耗力的问题，采用蒙特卡洛(MC)优化方法开发了基于2D分子描述符的定量结构-性质关系(QSPR)模型。研究通过SMILES符号描述符和局部分子图不变量，成功构建了具有优异预测能力的模型，并识别出影响Kmw 的关键分子片段，为药物发现中靶向胶束-水分配行为的候选药物筛选提供了高效工具。

　　

胶束-水分配系数(K_mw
)是评估药物分子在胶束相与水相之间分布行为的关键参数，直接影响药物的溶解性、膜渗透性和体内分布。传统实验方法如摇瓶法和色谱技术虽能测定K_mw
，但存在成本高、耗时长等局限。更棘手的是，广泛使用的正辛醇-水分配系数(K_ow
)往往无法准确预测药物在生物系统中的实际分配行为。与此同时，胶束系统因其能模拟生物膜磷脂双层的各向异性结构，在药物递送、毒性降低和渗透性增强方面展现出独特优势。

针对这一挑战，塞尔维亚的研究团队在《Fluid Phase Equilibria》发表了一项创新研究。他们采用蒙特卡洛(MC)优化方法，开发了基于2D分子描述符的QSPR模型，成功预测了291种有机化合物在十二烷基硫酸钠(SDS)胶束溶液中的K_mw
值。该方法避免了传统3D构象采样和几何优化的复杂性，仅需SMILES符号和局部分子图不变量作为输入，显著提升了计算效率。

研究团队主要运用了蒙特卡洛优化算法、SMILES符号解析技术和局部分子图不变量计算等关键技术。数据集来源于文献报道的290个小分子有机化合物，涵盖醛类、酮类、醇类等多样化结构，分子量范围32-472 g/mol。通过三次独立数据集划分，建立了具有高度可重复性的预测模型。

结果与讨论
模型验证显示，基于MC优化的QSPR模型在交叉验证系数(Q2)、决定系数(R2)和一致性相关系数(CCC)等指标上均表现优异。特别值得注意的是，该方法直接从SMILES符号中识别出显著影响K_mw
的分子片段，如特定官能团和取代模式，为结构优化提供了明确指导。例如，某些疏水片段能显著提高化合物在胶束相的分配，而极性基团则表现出相反效应。

结论
该研究成功证明了MC优化方法在构建K_mw
预测模型中的有效性，其2D分子描述符策略不仅简化了计算流程，还保持了与传统3D方法相当的预测精度。所开发的模型能够准确识别影响分配行为的关键分子特征，为合理设计具有理想胶束-水分配特性的药物分子提供了重要工具。这项成果对加速药物发现进程，特别是改善难溶性药物的递送效率具有重要应用价值。

研究还特别强调了模型的机械可解释性——通过SMILES符号直接关联分子片段与分配行为的变化，符合OECD对QSPR模型透明度的要求。未来工作可进一步扩展模型的应用范围，纳入更多结构多样的化合物，并探索其在其他表面活性剂系统中的普适性。