基于虚拟筛选与分子对接的海龙抗良性前列腺增生多肽的发现及作用机制研究

本研究针对老年男性高发的良性前列腺增生(BPH)治疗药物副作用大的问题，通过酶解海龙(Syngnathus schlegeli)提取物(SN)，发现其可通过抑制PI3K-Akt/NF-κB通路显著改善睾酮诱导的大鼠BPH模型（前列腺重量降低25%，p<0.01）。结合纳米液相色谱-质谱(nano-LC-MS/MS)构建9209种肽库，经网络药理学与分子 docking 筛选出3种高活性肽(DGFR/LMDK/KPF)，其抑制RWPE-1细胞增殖的IC50 低于临床对照RGD肽，为开发新型功能性食品提供理论依据。

　　

随着全球老龄化加剧，良性前列腺增生(BPH)已成为困扰50岁以上男性的主要泌尿系统疾病，80岁以上人群发病率超80%。当前临床主要采用5α-还原酶抑制剂（如非那雄胺）和α-肾上腺素受体拮抗剂，但会引发性功能障碍等严重副作用。海洋生物活性肽因其高安全性和特殊结构成为研究热点，海龙(Syngnathus schlegeli)作为传统中药材，其水提取物虽已显示抗BPH潜力，但具体活性成分与机制尚不明确。

为破解这一难题，中山大学等机构的研究团队在《Food Research International》发表研究，通过酶解海龙制备的提取物(SN)在200 mg/kg剂量下，使睾酮丙酸盐(TP)诱导的BPH大鼠前列腺重量显著降低25%(p<0.01)，并发现其通过调控细胞外基质受体(ECM)抑制PI3K-Akt和NF-κB信号通路。研究创新性地结合纳米液相色谱-串联质谱(nano-LC-MS/MS)构建含9209种肽的数据库，运用网络药理学锁定3种核心肽段(DGFR、LMDK、KPF)，其抑制前列腺上皮细胞(RWPE-1)增殖的半数抑制浓度(IC₅₀
)甚至低于临床参照肽RGD。量子化学分析揭示，N端支链的疏水性和极性氨基酸构成是其活性的关键。

关键技术包括：1) 从中国黄海海域采集海龙建立肽库；2) 采用TP诱导大鼠BPH模型验证SN疗效；3) 整合转录组学、靶向代谢组学和Western blot(WB)分析机制；4) 基于分子对接筛选活性肽并通过qRT-PCR验证。

【研究结果】

1. SN对TP诱导BPH大鼠的影响
   病理显示SN组前列腺上皮厚度和胶原纤维面积显著减少(p<0.001)，血清二氢睾酮(DHT)、前列腺特异性抗原(PSA)和炎症因子水平明显改善。

2. 作用机制解析
   转录组学发现SN通过ECM-受体相互作用调控PI3K-Akt通路，WB证实其抑制Akt磷酸化和NF-κB核转位，阻断细胞周期蛋白Cyclin D1表达。

3. 活性肽筛选与验证
   分子对接从9209种肽中优选DGFR、LMDK、KPF，其抑制RWPE-1细胞增殖效力优于RGD，且能下调5α-还原酶2型(SRD5A2)基因表达。

4. 构效关系研究
   量子计算表明，短肽N端的支链结构（如DGFR的天冬氨酸）通过与靶点形成氢键网络增强结合力，疏水残基则促进膜渗透性。

结论与意义：该研究首次系统阐明海龙多肽通过"多肽-ECM-通路"轴缓解BPH的分子机制，突破传统小分子药物的局限性。发现的3种高活性肽为开发无性功能障碍副作用的功能性食品提供先导化合物，同时建立的"虚拟筛选-动物验证-量子计算"研究范式为海洋药物开发提供新思路。值得注意的是，SN对炎症微环境中PGE₂
/EP/EGFR通路的调控作用，可能为解释BPH与前列腺癌(PC)的潜在关联提供新视角。