综述：神经退行性疾病中的补体治疗学

这篇综述系统阐述了补体系统(Complement System)在神经退行性疾病(NDDs)中的双重作用：既是神经发育必需的生理调节者，又是驱动神经炎症和突触丢失的关键病理介质。文章重点探讨了C1q/C3介导的突触修剪、C5a-C5aR1信号通路、膜攻击复合物(MAC)等核心机制，并评述了靶向补体的治疗策略（如ANX-005、PMX205）及血脑屏障(BBB)穿透技术等挑战，为开发新型神经保护疗法提供了重要视角。

　　

补体系统：神经系统的双刃剑
补体系统作为古老的免疫防御体系，在神经系统中展现出远超传统免疫功能的作用。最新研究表明，这个由40多种蛋白质组成的级联反应系统，约占血浆蛋白总量的5%，不仅参与突触修剪和免疫监视，还与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病(NDDs)的病理过程密切相关。

补体激活的三条途径
补体系统通过经典途径(CP)、凝集素途径(LP)和替代途径(AP)被激活。在神经系统中，CP尤为关键——当C1q识别β-折叠构象的Aβ纤维或过度磷酸化的tau蛋白时，会触发后续级联反应。C3转化酶(C4b2b)和C5转化酶(C4b2bC3b)的形成导致C3a、C5a等过敏毒素释放，最终形成膜攻击复合物(MAC)。

突触修剪：从发育到病变
在发育过程中，C1q和C3介导的突触修剪对神经环路精细化至关重要。然而在NDDs中，这一过程出现病理性亢进。研究发现，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，通过微胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致过度突触丢失。在AD患者脑中，MAC成分与突触标记物共定位，通过"微溶解"作用直接破坏突触结构。

神经炎症的放大器：C5a-C5aR1轴
C5a与其受体C5aR1的相互作用构成强大的促炎信号轴。在AD模型中，C5aR1缺失可减少疾病相关微胶质细胞(DAM)基因表达，如TREM2和CD33。值得注意的是，即使在Arctic模型（高Aβ负荷）中，C5aR1抑制虽未减少斑块负荷，却显著改善了认知功能，说明其神经保护作用独立于Aβ清除。

突破血脑屏障的挑战
目前补体药物开发的最大障碍是血脑屏障(BBB)的穿透问题。创新解决方案包括：

1. 特洛伊木马策略：利用转铁蛋白受体(TfR)等介导的受体转运系统
2. 纳米载体：功能化脂质体搭载补体抑制剂
3. 超声辅助：聚焦超声(FUS)临时开放BBB
4. 双阶段给药：先用非穿透性抗体饱和外周靶点，再投递脑穿透制剂

精准医疗新方向
未来治疗需结合生物标志物进行患者分层：

• 遗传风险：CR1、CLU、C4A等基因变异
• 脑脊液标记：C3a、C5a、TCC水平
• 影像特征：BBB完整性评估
  临床试验教训表明，缺乏生物标志物指导可能是ALS补体疗法失败的主因。将补体抑制剂与抗Aβ/抗tau药物联用，可能形成协同治疗方案。

补体调节的精细平衡
值得注意的是，补体成分具有神经保护与损伤的双重作用。例如C1q能促进髓鞘形成和轴突再生，而C3a在脑缺血模型中表现出神经保护特性。因此，理想的干预策略应精准抑制病理激活（如MAC形成）而保留生理功能，这需要时空调控技术的进一步发展。

随着对补体系统认识的深入，针对不同NDDs的特异性补体调节策略将逐渐成熟，为战胜这类顽疾开辟新的治疗途径。