首例6-羟基黄酮与7-羟基黄酮修饰单螺环三磷腈化合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

为应对癌症治疗中药物耐药性和毒副作用问题，研究人员首次设计合成了6-/7-羟基黄酮修饰的单螺环三磷腈化合物（8-11），通过MALDI-TOF MS、多核NMR等技术表征结构，并证实其具有显著抗氧化活性（DPPH清除率93.48%）和选择性细胞毒性（MCF-7细胞IC50 27.10 μM），为开发靶向抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临药物毒副作用和耐药性两大挑战。尽管化疗药物如顺铂（cisplatin）和紫杉醇（paclitaxel）被广泛应用，但其引发的神经毒性、心脏毒性等严重限制了疗效。与此同时，天然产物因其低毒性和多靶点特性成为研究热点，其中黄酮类化合物（flavonoids）的抗氧化和促凋亡作用尤为突出。然而，如何提升其生物利用度和靶向性仍是难题。环三磷腈（cyclotriphosphazene）因其可修饰的六氯骨架和优异的热稳定性，成为药物载体的理想候选，但此前尚未见羟基黄酮与其结合的报道。

针对这一空白，土耳其科学技术研究理事会（TUBITAK）资助的研究团队在《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》发表论文，首次将6-羟基黄酮（6-hydroxyflavone）和7-羟基黄酮（7-hydroxyflavone）通过螺环结构嫁接到环三磷腈骨架上，合成了一系列新型杂化分子（8-11）。研究采用MALDI-TOF质谱、¹
H/¹³
C/³¹
P NMR等多维谱学技术确认结构，通过DPPH自由基清除实验、总酚/黄酮含量测定评估抗氧化活性，并利用WST-8法检测其对乳腺癌细胞MCF-7和正常乳腺上皮细胞MCF-12A的毒性差异。

合成与表征
以六氯环三磷腈（HCCP）为起始原料，与二醇衍生物反应生成单螺环中间体（4-5），再与羟基黄酮在NaH/THF体系中缩合，获得目标化合物。³¹
P NMR显示特征磷信号（δ 8.10-19.80 ppm），FT-IR证实P-O-C键形成（~1200 cm^-1
），MALDI-TOF MS分子离子峰与理论值吻合。

抗氧化活性
化合物9-12表现出类BHA（丁基羟基茴香醚）的抗氧化能力：DPPH清除率最高达93.48%，总酚含量91.74 μg GAE/mg，总黄酮含量87.20 μg QE/mg，显著优于前体黄酮单体，归因于磷腈骨架的电子离域效应。

细胞毒性
WST-8实验显示，化合物对MCF-7细胞的抑制活性（IC₅₀
27.10 μM）显著高于正常细胞（MCF-12A存活率>80%），选择性指数达3.2，表明其可通过诱导氧化应激（ROS）特异性杀伤癌细胞。

结论与意义
该研究开创性地将羟基黄酮与磷腈杂化，解决了天然产物稳定性差的瓶颈，其“双功能”设计（抗氧化+细胞毒性）为靶向抗癌药物开发提供了新范式。尤其值得注意的是，化合物通过调节氧化还原稳态（redox homeostasis）选择性激活癌细胞凋亡通路，避免了传统化疗的泛毒性问题。作者?brahim Kitmür团队强调，后续将深入探究磷腈-黄酮协同作用的分子机制，并拓展至其他肿瘤模型。这一成果不仅丰富了磷化学的药物库，也为基于天然产物的精准医疗提供了理论依据。