lncRNA-gm33782通过Ccl5/NF-κB信号通路激活M1型巨噬细胞极化加剧急性肾损伤的机制研究

本研究针对急性肾损伤（AKI）中巨噬细胞极化调控机制不明的关键问题，揭示了肾小管源性lncRNA-gm33782通过激活Ccl5/NF-κB信号通路促进M1型巨噬细胞极化，进而加剧肾损伤的分子机制。研究人员通过体内外实验证实，lncRNA-gm33782过表达可上调趋化因子Ccl5，诱导骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）的促炎反应，形成肾小管损伤与炎症的正反馈循环。该发现为AKI的免疫调控治疗提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

急性肾损伤（AKI）是全球范围内威胁生命的重大临床问题，每年影响超过1300万患者。尽管已知巨噬细胞异常活化是推动AKI进展的关键因素，但肾小管细胞如何通过长链非编码RNA（lncRNA）调控巨噬细胞极化的分子机制仍是未解之谜。这一科学问题的阐明，对于开发靶向免疫调节疗法至关重要。西南医科大学附属中医医院创新团队的研究人员通过系统研究，首次揭示了lncRNA-gm33782在AKI中的核心作用，相关成果发表在《International Immunopharmacology》。

研究采用缺血再灌注损伤（IRI）和顺铂（Cis）诱导的两种AKI小鼠模型，结合体内电穿孔基因沉默技术、RNA测序（RNA-seq）和蛋白质互作（PPI）分析等关键技术。通过构建肾特异性lncRNA-gm33782敲低模型，发现该lncRNA通过上调趋化因子Ccl5激活NF-κB信号通路，促进骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）向促炎的M1型极化。

表达lncRNA-gm33782在AKI肾脏中升高，其抑制可减轻炎症和肾小管损伤
在Cis-AKI和IRI-AKI模型中均检测到lncRNA-gm33782显著上调。通过体内电穿孔技术实现肾特异性敲低后，肾小管损伤标志物Tim-1表达降低，巨噬细胞浸润减少，证实其促损伤作用。

分子机制解析
RNA-seq分析显示，lncRNA-gm33782过表达的肾小管上皮细胞（TECs）中Ccl5是上调最显著的趋化因子。PPI网络将Ccl5与NF-κB活化直接关联。功能实验证实，来自过表达TECs的条件培养基可激活BMDMs的促炎反应，而沉默Ccl5则逆转该效应。

正反馈循环的验证
共培养实验发现，lncRNA-gm33782过表达的TECs与BMDMs相互作用会同时加剧巨噬细胞M1极化和肾小管损伤，形成恶性循环。挽救实验通过同时过表达lncRNA-gm33782和敲低Ccl5，成功逆转炎症和损伤表型。

讨论部分强调，该研究首次阐明肾小管源性lncRNA通过Ccl5/NF-κB轴远程调控巨噬细胞极化的新机制。Rui-zhi Tan等作者提出的"lncRNA-趋化因子-巨噬细胞"调控网络，为理解AKI中免疫-实质细胞互作提供了全新视角。特别值得注意的是，lncRNA-gm33782作为可靶向干预的分子，其临床转化潜力可能超越传统细胞因子抑制剂，为开发AKI精准治疗策略奠定理论基础。研究还提示，针对不同病因（如缺血性或肾毒性AKI）可能存在共同的免疫调控节点，这一发现对复杂AKI的临床分型治疗具有指导意义。