PEG化鱿鱼源精蛋白联合索拉非尼协同抑制肝癌生长的机制研究

本研究针对肝癌（HCC）治疗中索拉非尼单药疗效有限及耐药性问题，首次探索海洋来源精蛋白（SOP）及其PEG化衍生物（SOP-PEG）与索拉非尼的协同抗肿瘤效应。通过体外和体内实验证实，SOP-PEG联合索拉非尼可显著抑制Hepa1-6细胞增殖（IC50 9.23 μM vs 1.85 μM），诱导最高凋亡率（50.1%），并阻断PI3K-Akt通路激活。该研究为天然蛋白联合靶向药物治疗HCC提供了新策略。

　　

肝癌作为全球高发恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）被列为一线用药，但临床响应率不足且易产生耐药性。与此同时，海洋生物活性物质因其低毒性和多靶点特性成为抗癌药物研发热点，但天然蛋白与靶向药的协同机制研究仍属空白。针对这一科学问题，上海海洋大学等机构的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表论文，首次揭示PEG化鱿鱼源精蛋白（SOP-PEG）与索拉非尼的协同抗肝癌机制。

研究采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡周期、Western blotting验证信号通路等关键技术，结合Hepa1-6细胞系和H22荷瘤小鼠模型展开系统研究。

材料与方法
实验采用南海鸢乌贼（Symplectoteuthis oualaniensis
）精制14.3 kDa SOP及18.5 kDa SOP-PEG，联合Cell Signaling Technology提供的索拉非尼，通过体外IC₅₀
测定和体内肿瘤抑制实验评估疗效。

抑制Hepa1-6肝癌细胞活力
浓度梯度实验显示，SOP、SOP-PEG和索拉非尼对Hepa1-6细胞的IC₅₀
分别为10.14 μM、9.23 μM和1.85 μM，且0-10 μM范围内对LO2正常肝细胞无毒性。联合用药组较单药显著降低细胞活力（P
<0.05），其中SOP-PEG+索拉非尼组合效果最优。

诱导细胞凋亡与周期阻滞
流式细胞术证实SOP-PEG+索拉非尼组凋亡率达50.1%，显著高于单药组（P
<0.01）。该组合同时将G0/G1期细胞比例提升至65.3%，通过下调Cyclin D1/CDK4和上调p21实现周期阻滞。

抑制PI3K-Akt通路激活
Western blotting显示联合治疗显著降低p-PI3K和p-Akt表达水平，同时上调促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值（3.2倍），证实通过阻断生存信号增强凋亡效应。

体内抗肿瘤效果
H22荷瘤小鼠实验中，SOP-PEG+索拉非尼组肿瘤体积较对照组减少78.9%（P
<0.001），且肝肾指标无异常，组织学证实显著降低Ki-67阳性率。

结论与意义
该研究首次阐明SOP-PEG通过以下机制增强索拉非尼疗效：（1）破坏线粒体膜电位致ROS累积；（2）协同抑制PI3K-Akt通路双重阻断生存信号；（3）诱导G0/G1期阻滞。创新性提出海洋源PEG化蛋白可作为化疗增敏剂，为解决肝癌靶向治疗耐药性提供了转化医学新思路。