pH响应性电荷可切换PEG-CDM-PAMAM纳米组装体的设计与制备及其在肿瘤治疗中的应用

本研究针对纳米载体在肿瘤靶向治疗中存在的细胞摄取率低和循环时间短等关键问题，设计了一种pHe 敏感的PEG-CDM-PAMAM纳米组装体（PCPNAs）。通过CDM键合PEG与PAMAM，实现在肿瘤微酸性环境中电荷由中性向正电切换，显著提升载阿霉素纳米颗粒（DPCPNAs）的细胞摄取率和抑瘤效果，为智能纳米药物递送系统提供了新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临药物靶向性差和毒副作用大的挑战。尽管纳米载体技术通过增强渗透滞留效应（EPR）改善了药物分布，但第一代纳米颗粒（NPs）仍存在血液循环时间短、肿瘤穿透不足等问题。第二代刺激响应型NPs虽能响应肿瘤微环境（如pH_e
、酶），但电荷调控与长效循环的矛盾始终未解——中性电荷利于血液滞留，而正电荷促进细胞摄取，这一“电荷悖论”成为设计智能纳米载体的核心难点。

针对这一难题，德黑兰医科大学和Royan研究所的Effat Nekoueifard团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表研究，创新性地利用聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）的氨基质子化特性与2-丙酸-3-甲基马来酸酐（CDM）的pH敏感性，构建了具有“电荷开关”功能的覆盆子状纳米组装体（PCPNAs）。关键技术包括：1）CDM介导的pH_e
响应型PEG-PAMAM偶联；2）动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米结构；3）4T1乳腺癌小鼠模型评估体内疗效；4）组织病理学分析生物相容性。

研究结果

材料与表征
通过核磁共振氢谱（¹
H NMR）证实CDM成功连接mPEG2000与PAMAM，DLS显示PCPNAs粒径为152±3 nm（生理pH下），在pH 6.5时因PEG脱落缩小至120±2 nm。TEM观察到独特的覆盆子状多聚体结构，其稳定性达8小时，远超胶束体系。

体外性能
酸性环境（pH 6.5）下，PCPNAs表面ζ电位从-3.1 mV升至+28.5 mV，导致载阿霉素DPCPNAs的细胞摄取率比非pH敏感对照组（CPPNAs）提高2.3倍。流式细胞术显示，这种电荷切换显著增强了对4T1细胞的靶向性。

体内疗效
在4T1荷瘤小鼠中，DPCPNAs组肿瘤体积抑制率达78%，较游离阿霉素组（52%）显著提升。值得注意的是，心脏组织H&E染色显示DPCPNAs组心肌纤维排列整齐，而游离药物组出现明显空泡变性，证实该系统可降低阿霉素的心脏毒性。

结论与意义
该研究通过“pH触发-电荷反转”双机制设计，首次实现PAMAM树状大分子的智能聚集与解离调控。PCPNAs在血液循环阶段保持中性“隐身”，到达肿瘤后通过CDM键断裂暴露正电荷PAMAM，完美解决电荷悖论。其重要意义在于：1）为转移性肿瘤（酸性微环境）提供普适性递送方案；2）覆盆子结构突破传统胶束的稀释不稳定性；3）临床转化潜力大，所用材料（PEG、PAMAM）均已获批医用。研究团队特别指出，该平台可扩展至其他pH敏感键（如顺式乌头酸酐），为下一代刺激响应型纳米药物提供范式。