综述：S-巯基化修饰：衰老相关疾病中抗氧化与抗炎作用的新见解

这篇综述系统阐述了H2 S介导的S-巯基化（S-sulfhydration）在衰老相关疾病中的关键作用，揭示了其通过修饰半胱氨酸残基（-SH→-SSH）调控氧化应激（ROS）、线粒体功能及炎症通路（如NF-κB/Nrf2）的分子机制，为神经退行性疾病（AD/PD）、骨关节炎（OA）和慢性肾病（CKD）等提供了新型治疗靶点。

　　

S-巯基化：衰老疾病中的抗氧化与抗炎新靶点

分子机制与关键酶
S-巯基化是一种由硫化氢（H_{22
S的合成依赖三种关键酶：胱硫醚β-合成酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST），它们在神经、心血管和肾脏组织中分布各异。例如，CBS在脑组织中高表达，而CSE主导外周器官的H2
S生成。}

抗氧化与促氧化的双面性
S-巯基化通过Keap1/Nrf2通路激活抗氧化酶（如SOD2、HO-1），清除活性氧（ROS），延缓细胞衰老。在肾脏和神经元中，SIRT3的S-巯基化可稳定线粒体功能，减少DNA损伤。然而，高浓度H₂
S（0.1–10 mM）可能通过促氧化作用加剧肝细胞损伤，呈现浓度依赖性双刃剑效应。

炎症调控的平衡术
在关节炎模型中，S-巯基化修饰SP1蛋白，抑制HDAC6/MyD88/NF-κB轴，降低IL-6等炎症因子释放。相反，短期高剂量H₂
S会激活NF-κB，促进M1型巨噬细胞极化，加重炎症。这种双向调控提示临床需精准控制H₂
S给药浓度与时间。

疾病应用与挑战

• 神经退行性疾病：PD中Parkin蛋白的Cys59/95位点S-巯基化增强其泛素化活性，清除α-突触核蛋白（α-Syn）聚集体；AD中GSK-3β的修饰减少Tau蛋白过度磷酸化。
• 骨关节疾病：通过激活Wnt/β-catenin和BMP2/SMADs通路，促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化，改善骨质疏松（OP）。
• 肾脏疾病：S-巯基化抑制TGF-β1/Smad3信号，延缓肾纤维化，但需警惕过量H₂
  S可能加速纤维化进展。

临床转化瓶颈
尽管缓释供体（如GYY4137）和纳米靶向递送系统（如MoS₂
纳米花）展现出潜力，但H₂
S的组织特异性毒性（如心血管抑制）和代谢不稳定性仍是重大挑战。未来需探索更精准的时空控释策略，以平衡疗效与安全性。

结论
S-巯基化作为氧化应激与炎症的桥梁，其阈值依赖性调控为衰老相关疾病提供了创新干预思路，但深入解析其分子开关机制仍是未来研究重点。