基于NHANES数据与网络药理学探索阿替洛尔使用与抑郁症的关联机制

本研究针对β-受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol）与抑郁症关联性争议，通过分析NHANES数据库中11,057名成人数据，结合网络药理学技术，首次揭示阿替洛尔使用与抑郁症显著正相关（OR=2.02，95%CI:1.13-3.59），尤其在40-64岁人群中。研究发现MAOB、ADRB2等19个核心靶点及G蛋白偶联受体信号通路可能介导该效应，为临床用药监测提供重要依据。

　　

心血管药物与精神健康的关联一直是医学界关注的焦点。β-受体阻滞剂（beta-blockers）作为治疗高血压和心律失常的基石药物，其潜在的神经精神副作用却饱受争议。阿替洛尔（atenolol）作为选择性β₁
受体阻滞剂，虽能显著降低心血管事件风险，但早期病例报告曾提示其可能与精神症状相关，而近年大规模研究结论又相互矛盾——丹麦研究甚至显示其可能具有抗抑郁作用。这种科学争议的背后，是机制研究的匮乏和人群证据的局限性。

为解决这一关键问题，中国的研究团队创新性地将流行病学分析与网络药理学相结合。他们挖掘了美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2018年间11,057名成年人的数据，采用患者健康问卷（PHQ-9）评估抑郁症状，并通过多变量逻辑回归分析药物暴露与抑郁的关联。为揭示潜在机制，研究者运用网络药理学方法构建"药物-靶点-疾病"交互网络，结合分子对接和基因本体（GO）富集分析，系统探索了阿替洛尔可能作用的生物学通路。该研究成果发表在《Journal of Affective Disorders》上，为临床决策提供了重要证据。

研究主要采用三项关键技术：1）基于NHANES数据库的横断面研究设计，纳入11,057名≥20岁参与者，通过问卷和实验室数据确定阿替洛尔使用情况；2）使用PHQ-9量表评估抑郁症状，采用多因素logistic回归模型分析药物与抑郁的关联；3）通过PharmMapper等平台预测药物靶点，结合DisGeNET等数据库构建蛋白互作网络，最后利用AutoDock进行分子对接验证结合活性。

【数据特征与基本关联】研究显示，在516名阿替洛尔使用者中，抑郁患病率达18%，显著高于未用药组的14%。调整年龄、性别等混杂因素后，用药者抑郁风险增加2.02倍（95%CI:1.13-3.59），且在40-64岁中年群体中关联更强。值得注意的是，药物暴露时间与抑郁症状严重程度呈正相关。

【网络药理学机制】研究发现19个核心作用靶点，其中单胺氧化酶B（MAOB）、β₂
肾上腺素能受体（ADRB2）、多巴胺D2受体（DRD2）和多巴胺转运体（SLC6A3）与阿替洛尔具有强结合力（结合能<-5 kcal/mol）。富集分析揭示这些靶点显著富集于G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路、单胺类神经递质转运等过程，提示药物可能通过干扰儿茶酚胺代谢和神经传递诱发抑郁。

【讨论与结论】该研究首次通过大样本人群证据结合计算生物学，系统阐释了阿替洛尔与抑郁的关联及其潜在机制。特别重要的是，研究发现中年人群更易受药物影响，这可能与该年龄段神经内分泌系统的特殊敏感性有关。虽然研究存在横断面设计的局限性，但其发现的MAOB等靶点为后续实验研究提供了明确方向。临床实践中，对接受阿替洛尔治疗的患者（尤其是中年人）进行抑郁症状监测显得尤为重要。这项研究不仅解决了长期存在的学术争议，也为个体化用药提供了科学依据，彰显了多学科方法在药物安全性研究中的独特价值。