胆固醇代谢相关特征预测食管癌治疗反应及预后的研究

本研究针对食管癌(ESCA)中TP53突变高发的临床难题，创新性地聚焦胆固醇代谢基因(CMGs)特征谱。研究人员通过建立胆固醇代谢相关基因集，运用Lasso-Cox分析鉴定出5个关键预后基因(CRGs)，构建了优于临床分期的预测模型。研究发现不同代谢亚型(C1/C2)在生存期、免疫治疗响应及p53通路活性等方面存在显著差异，其中高风险组(C1)免疫抑制性细胞浸润增加且免疫检查点分子高表达。该研究为TP53突变型恶性肿瘤提供了新型预后标志物和潜在治疗靶点，相关成果发表在《Journal of Advanced Research》。

　　

食管癌作为全球高发恶性肿瘤，其五年生存率长期停滞不前。尤其值得注意的是，超过80%的食管鳞状细胞癌存在TP53突变，这种"明星抑癌基因"的失活导致下游通路紊乱，却因缺乏靶向位点使得45年来相关药物研发举步维艰。近年研究发现，胆固醇代谢稳态是TP53突变的重要下游通路——从直接抑制胆固醇合成限速酶SQLE，到调控胆固醇酯化过程，再到影响胆固醇外排泵ABCA1的表达，TP53通过多重机制重塑肿瘤代谢景观。然而，关于胆固醇代谢特征如何影响食管癌恶性表型和治疗响应，特别是其在肿瘤免疫微环境中的复杂作用，仍存在诸多争议。

为解决这一科学难题，中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项多组学整合研究。通过TCGA-ESCA队列分析295个CMGs，结合GSE53625数据集和40例临床样本验证，运用全外显子测序(WES)和多重免疫荧光技术，系统揭示了胆固醇代谢特征在食管癌预后预测和免疫治疗评估中的关键价值。研究创新性地构建了包含VDAC1、ANXA5、TSPO、AQP8、LDLRAP1等5个基因的预后模型，其预测效能显著优于传统临床分期（C-index=0.784）。

Identification of prognostic CMGs
通过Lasso-Cox回归从295个CMGs中筛选出6个关键基因（最终采用5个），建立的风险评分模型在训练集中展现出优异的预后区分能力（log-rank P<0.0001）。Nomogram整合临床特征后预测效能进一步提升（C-index=0.813），决策曲线分析证实其临床适用性。

Pan-cancer expression and mutation analysis of CRGs
跨癌种分析显示，电压依赖性阴离子通道蛋白VDAC1在10种TP53高突变肿瘤中普遍高表达，且与肿瘤突变负荷(TMB)呈正相关（R=0.229）。线粒体膜转运蛋白TSPO和低密度脂蛋白受体衔接蛋白LDLRAP1的拷贝数变异(CNV)和甲基化修饰在不同癌种中呈现特征性改变。

Characteristics of cholesterol metabolism subtypes
基于CMGs表达谱将患者分为C1/C2亚型，高风险C1组表现出：①总体生存期缩短（HR=1.87）②p53通路显著抑制而KRAS通路激活 ③Tregs等免疫抑制细胞浸润增加 ④对氟尿嘧啶类药物敏感性升高。

CRGs-score is associated with prognosis and immunotherapy response
临床队列验证显示，高风险组病理完全缓解率(pCR)显著降低（P<0.05），无事件生存期(EFS)更短。多重免疫荧光证实LDLRAP1蛋白表达差异是关键区分标志，且风险评分与CD276(B7-H3)、TIM-3等免疫检查点表达正相关。

这项研究开创性地揭示了胆固醇代谢重编程在食管癌中的双重作用：既是TP53突变的下游效应器，又是塑造免疫抑制微环境的关键推手。特别值得注意的是，线粒体胆固醇转运轴VDAC1/TSPO可能成为治疗TP53突变型肿瘤的新靶点。相比传统HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），针对特定胆固醇转运环节的干预可能更具治疗前景。研究建立的5基因标志物不仅为临床预后评估提供了实用工具，更重要的是为理解代谢-免疫串扰机制提供了新视角，为开发联合免疫治疗策略奠定了理论基础。未来需要进一步通过单细胞测序和空间转录组技术，解析胆固醇代谢异质性在肿瘤演进中的动态变化规律。