位置特异性干扰素激活的皮肤免疫活性成纤维细胞通过趋化因子梯度驱动Sweet综合征中性粒细胞浸润的机制研究

本研究针对Sweet综合征（一种以中性粒细胞浸润为特征的特发性炎症性皮肤病）的发病机制不明问题，通过单细胞核转录组测序（snRNA-seq）、空间转录组学和功能实验，首次揭示了干扰素信号驱动的CXCL1+ /CXCL12+ 成纤维细胞亚群在空间分布和中性粒细胞招募中的关键作用，为区分Sweet综合征与坏疽性脓皮病（PG）等中性粒细胞性皮病提供了分子标志物。

　　

在皮肤炎症性疾病领域，Sweet综合征（SS）始终是个充满谜团的"中性粒细胞聚集地"。这种以真皮层大量中性粒细胞浸润为特征的疾病，临床上常与坏疽性脓皮病（PG）等中性粒细胞性皮病难以区分。更令人困惑的是，尽管两者病理表现相似，但SS患者对干扰素治疗反应良好，而PG却不然——这种治疗反应的差异暗示着两者可能存在根本不同的发病机制。长期以来，科学家们试图从免疫细胞角度解释这种现象，但真皮中的结构细胞（如成纤维细胞）是否参与其中，特别是这些细胞如何响应干扰素信号并引导中性粒细胞定向迁移，始终是未解之谜。

为破解这一难题，研究人员开展了一项多组学整合研究。通过对SS、PG患者及健康人的存档皮肤样本进行单细胞核转录组测序（snRNA-seq）和空间转录组分析，结合原代真皮成纤维细胞的功能验证，首次绘制了中性粒细胞性皮病的分子细胞图谱。研究发现，SS皮肤中存在显著的干扰素特征（interferon signature），这一特征在PG和健康对照中明显减弱。引人注目的是，这种干扰素信号主要富集在特殊亚群的成纤维细胞中——这些细胞不仅高表达干扰素诱导基因（ISGs），还能分泌不同的趋化因子：靠近中性粒细胞浸润区的成纤维细胞特异性产生CXCL1（中性粒细胞强效趋化因子），而远离炎症区域的成纤维细胞则高表达CXCL12。这种空间分布模式通过单分子分辨率的空间转录组得到精确映射，揭示了成纤维细胞在炎症微环境中的"位置编码"特性。

研究采用的关键技术包括：1）对SS、PG患者和健康对照的皮肤样本进行snRNA-seq和批量转录组分析；2）利用空间转录组技术（保留单分子分辨率）定位细胞亚群的空间分布；3）原代人真皮成纤维细胞的体外功能实验验证干扰素-趋化因子轴的作用机制。

背景
SS作为罕见但极具特征性的炎症性皮肤病，其诊断主要依赖临床病理特征，缺乏特异性生物标志物。与PG的鉴别诊断困难常导致治疗延误，凸显阐明其分子机制的紧迫性。

目的
明确SS皮肤的细胞和分子特征，揭示其区别于其他中性粒细胞性皮病的独特发病机制。

方法
通过多组学方法分析患者样本，结合空间定位和功能实验验证，系统解析SS的免疫微环境特征。

结果
发现SS特异性干扰素特征主要定位于成纤维细胞亚群，这些细胞形成CXCL1⁺
（近端）和CXCL12⁺
（远端）的空间梯度，实验证实I型干扰素（IFN-α/β）可显著诱导成纤维细胞产生中性粒细胞趋化因子。

结论
该研究不仅首次定义了SS的分子特征，更重要的是揭示了真皮成纤维细胞通过干扰素响应和趋化因子分泌参与炎症调控的新机制。成纤维细胞亚群的空间特异性激活模式，为理解皮肤炎症的"区域化"调控提供了新视角。这些发现不仅为SS/PG的鉴别诊断提供了潜在标志物（如CXCL1⁺
成纤维细胞），也为开发靶向干扰素-成纤维细胞轴的治疗策略奠定基础。

这项发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的研究，革新了人们对中性粒细胞性皮肤病发病机制的认识——从传统关注免疫细胞转向重视结构细胞的"免疫调节者"角色。特别是成纤维细胞通过空间位置编码不同功能状态的现象，为理解组织炎症的微环境调控提供了范式转移。未来针对CXCL1⁺
/CXCL12⁺
成纤维细胞亚群的干预，可能成为治疗SS等炎症性疾病的新突破口。