综述：Pelacarsen的作用机制及降低脂蛋白(a)的效果

这篇综述系统阐述了脂蛋白(a)（Lp[a]）作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立遗传风险因子，重点介绍了RNA靶向药物Pelacarsen（第二代反义寡核苷酸[ASO]）通过抑制载脂蛋白(a)（apo[a]）合成实现Lp(a)降低≥80%的机制，及其在III期Lp(a)HORIZON研究中的心血管结局改善潜力，为当前缺乏特异性疗法的领域提供了突破性进展。

　　

ASOs作为降低Lp(a)的治疗策略
脂蛋白(a)（Lp[a]）是由载脂蛋白B100（apoB）与独特载脂蛋白(a)（apo[a]）通过二硫键连接的复合物，其氧化磷脂（OxPL）组分通过促炎、促血栓和促动脉粥样硬化机制驱动疾病。全球约14亿人Lp(a)≥125 nmol/L（≥50 mg/dL），现有降脂药仅能降低Lp(a)≤30%，而RNA靶向药物通过直接干预apo(a) mRNA展现显著优势。

Pelacarsen的特性与作用机制
Pelacarsen作为第二代ASO，其核心创新在于三触角N-乙酰半乳糖胺修饰，可增强肝细胞特异性摄取并降低毒性。该药物进入细胞核后与apo(a) mRNA结合，经核糖核酸酶H（RNase H）切割阻断翻译，使Lp(a)水平降低达80%。相比未修饰ASO，其生物稳定性提升且脱靶效应减少。

疗效数据
三项随机对照试验证实：

• 健康志愿者单剂120 mg皮下注射实现85% Lp(a)降低（Day 30）
• IIb期研究在ASCVD患者中每周20 mg治疗使Lp(a)持续降低≥80%
• 当前III期Lp(a)HORIZON研究正在评估其对主要心血管事件（MACE）的影响

竞争性治疗选择
小干扰RNA（siRNA）如olpasiran和lepodisiran分别显示98%与94%的Lp(a)降低，但需关注白细胞介素6（IL-6）等炎症标志物的调节差异。口服抑制剂muvalaplin则通过干扰Lp(a)组装实现86%降幅。值得注意的是，脂蛋白单采术虽能短期降低Lp(a) 91.2 mg/dL，但需频繁实施且费用高昂。

结论
Pelacarsen为代表的ASO疗法填补了特异性降低Lp(a)的药物空白，其深度、持续的Lp(a)抑制能力可能改写ASCVD防治格局。未来需进一步明确最佳治疗阈值与不同种族（如Lp(a)中位数达132 nmol/L的黑人群体）的疗效差异，同时探索OxPL-apoB等生物标志物与临床终点的关联性。