聚乙二醇稳定化脂质盘共递送化疗药物与膜溶解抗癌肽的优化开发及体外评价

为解决抗癌药物体内稳定性差、毒性高及缺乏靶向性等问题，研究人员开发了基于PEG稳定化脂质盘（lipodisks）的共递送系统，用于同时装载化疗药物（DOX/SN-38）和膜溶解肽（melittin）。通过优化脂质组成，实现了高载药量和药物保留率，体外实验证实SN-38与melittin联用具有显著协同效应（CI≤0.52），为肿瘤联合治疗提供了新型纳米载体方案。

　　

癌症治疗面临三大挑战：传统化疗药物如多柔比星（DOX）和SN-38存在水溶性差、毒副作用强的问题；膜溶解肽如蜂毒肽（melittin）虽能破坏肿瘤细胞膜，但缺乏选择性；不同机制药物的协同给药面临药代动力学差异的难题。瑞典乌普萨拉大学的研究团队创新性地利用聚乙二醇（PEG）稳定化脂质盘这种非球形纳米载体，通过其独特的双层结构和可变形特性，成功实现了化疗药物与抗癌肽的共装载，相关成果发表在《Journal of Colloid and Interface Science》。

研究采用薄层水化法制备脂质盘，通过动态光散射（DLS）和冷冻电镜（cryo-EM）表征粒径形态，荧光光谱法测定药物包封率和释放行为，结合细胞活力实验（XTT法）评估体外毒性。特别针对SN-38的不稳定性，建立了碱性乙醇处理的特殊检测方法。

【脂质盘装载DOX的优化】研究发现含POPG的HSPC:DSPE-PEG₂₀₀₀
（48:32:20）配方载药量最高（EE 98%），7小时药物释放仅32%。静电相互作用是DOX稳定装载的关键，替换为中性Ceramide-PEG₂₀₀₀
会使包封率骤降至43%。

【SN-38的特殊装载策略】胆固醇修饰的POPC:Chol:DSPE-PEG₂₀₀₀
（40:40:20）体系对SN-38包封效果最佳（EE 70%），冷冻电镜显示药物含量过高会导致脂质体杂质的形成，需控制初始药物/脂质摩尔比≤1:40。

【Melittin的双重装载】荧光滴定证实含POPG的脂质盘具有最高肽结合容量（R_eff(max)
=0.13），且DOX装载不影响其结合特性。胆固醇体系虽结合位点较少（R_eff(max)
=0.05），但更适合SN-38共递送。

【体外协同效应】A-431细胞实验显示：SN-38与melittin共载脂质盘的协同指数（CI）低至0.37-0.52，显著优于游离药物组合（CI 0.63-0.77）；而DOX组合的协同效应较弱（CI 0.95），提示SN-38可能通过内化依赖途径增强疗效。

该研究突破性地解决了SN-38制剂化难题，首次证实脂质盘共递送系统对膜溶解肽与化疗药物的协同增效作用。特别是发现SN-38/melittin组合的强协同效应，为克服肿瘤多药耐药提供了新思路。脂质盘的双区域装载特性（平面双层区容纳化疗药物，弯曲边缘结合肽类）使其成为理想的联合给药平台，其20-40nm的尺寸和柔性形态更有利于肿瘤穿透。未来通过靶向修饰可进一步提高治疗特异性，具有重要的临床转化价值。