溶解微针阵列贴片集成新型插入与移除指示器实现恩夫韦肽无痛透皮递送

推荐：本研究针对HIV融合抑制剂恩夫韦肽(enfuvirtide)皮下注射引发的注射部位反应(ISRs)问题，开发了集成聚乳酸-二氧化硅(PLA-silica)疏水基板的溶解微针阵列贴片(DMAPs)，通过结晶紫染料水合触发的比色溶解指示器实现可视化反馈。动物实验证实PLA-silica DMAPs可实现0.5小时达峰浓度(Cmax 1864±480 ng/mL)，较聚乙烯吡咯烷酮(PVP)基板贴片提速2倍，且两种制剂均展现良好生物相容性，为减少ISRs、提升患者依从性提供创新解决方案。

　　

HIV治疗领域面临一个棘手难题：作为首个HIV融合抑制剂的恩夫韦肽(enfuvirtide)虽具有显著抗病毒效果，但98%患者因皮下注射产生注射部位反应(ISRs)，包括疼痛、硬结甚至淀粉样变性。传统注射方式导致药物在皮下组织缓慢清除，引发持续性炎症和纤维化改变。尽管无针注射器Biojector?等替代方案被尝试，但仍存在神经痛、药物浪费等问题。

针对这一临床痛点，Queen's University Belfast的研究团队创新性地将恩夫韦肽装载至溶解微针阵列贴片(DMAPs)中，通过透皮给药方式规避皮下注射缺陷。研究设计了两层结构DMAPs：采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的亲水基板和聚乳酸(PLA)疏水基板，后者创新性整合二氧化硅比色指示器，利用结晶紫染料水合作用产生的颜色变化（黄→绿→紫）实时反馈药物释放进程。这项突破性成果发表在《Journal of Controlled Release》，为肽类药物递送提供了新范式。

研究团队运用微模塑离心法制备双层DMAPs，通过光学/扫描电镜(SEM)表征形貌，Parafilm?插入实验评估机械强度，并建立体外抗HIV效价检测模型。采用Franz扩散池进行离体猪皮肤渗透实验，最后在Sprague Dawley大鼠模型中完成药代动力学和皮肤组织病理学系统评价。

4.1 基板配方优化
通过调整恩夫韦肽载药量(1-10% w/w)与基板材料比例，确定5%载药量配合15% PLA-DCM溶液为最优配方。将50μm硅胶颗粒以4.5:1比例掺入PLA基板，实现均匀分散的比色指示系统。

4.2 DMAPs特性表征
PVP基板DMAPs展现最佳机械性能（高度缩减<10%），PLA-silica组虽缩减率达18%但仍满足透皮需求。离体溶解实验显示PLA-silica基板在90分钟完成溶解，颜色变化与溶解进程高度同步。

4.3 体外抗HIV效价
PVP基板DMAPs的半数抑制浓度(IC₅₀
)与原料药相当(4.8 vs 4.4 ng/mL)，而PLA-silica组IC₅₀
升高至21.9 ng/mL，但仍远低于毒性阈值。空白DMAPs未显示细胞毒性，证实辅料安全性。

4.4 离体渗透行为
PLA-silica DMAPs在24小时累计渗透量(320.9±137.6 μg)显著高于PVP组(166.7±100.9 μg)，荧光示踪证实疏水基板可减少药物反向扩散。

4.5 体内药效验证
大鼠实验显示PLA-silica DMAPs在0.5小时即达C_max
(1864±480 ng/mL)，较PVP基板(973±200 ng/mL)显著提速。组织病理学揭示PLA基板长期佩戴会诱发真皮中性粒细胞浸润，而PVP基板5天应用仍保持良好生物相容性。

该研究开创性地将可视化反馈机制整合至DMAPs系统，PLA-silica设计适用于需快速起效的短期应用（如疫苗接种），其颜色变化与药代动力学参数高度吻合；而PVP基板则更适合长期给药，避免不溶性材料引发的慢性炎症。两种设计均显著降低ISRs发生率，突破性地解决了恩夫韦肽临床应用的重大瓶颈。比色指示器的引入更填补了微针技术缺乏使用反馈的空白，为个体化给药提供客观依据。这项技术不仅适用于HIV治疗，其模块化设计思路还可拓展至其他肽类药物的透皮递送领域。