新型二阿魏酰甲烷-嘧啶衍生物作为c-Met蛋白抑制剂的结合动力学与抗肿瘤潜力研究

本研究针对肿瘤治疗中c-Met受体酪氨酸激酶（HGFR）信号通路异常激活的难题，通过计算药物设计构建了新型二阿魏酰甲烷-嘧啶衍生物。研究人员采用分子对接（Glide XP）、分子动力学模拟（100 ns）和密度泛函理论（DFT）分析，证实该化合物与c-Met蛋白结合自由能达-71.73 kcal/mol，形成稳定π-π堆积和氢键相互作用，其2.5479 eV的能隙预示良好化学稳定性。该研究为开发选择性c-Met抑制剂提供了新思路，成果发表于《Journal of the Indian Chemical Society》。

　　

癌症治疗领域长期面临肿瘤转移和耐药性挑战，其中c-Met受体酪氨酸激酶（Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR）的异常激活与乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤进展密切相关。尽管已有部分靶向抑制剂问世，但针对ATP结合位点的选择性不足和耐药突变等问题仍待突破。二阿魏酰甲烷（一种姜黄素衍生物）与嘧啶杂环的独特药效团组合，为开发新型c-Met抑制剂提供了潜在突破口。

D3 Drug Tech Lab的研究团队Mohana Priya R等通过多尺度计算模拟策略，系统评估了新型环化二阿魏酰甲烷-嘧啶衍生物与c-Met蛋白（PDB:5AY5）的相互作用机制。研究采用Schr?dinger Maestro平台完成蛋白-配体复合物制备，通过分子力学/广义玻恩表面积（MM-GBSA）计算获得-9.032 kcal/mol的结合能，并利用Desmond软件进行100纳秒分子动力学模拟验证复合物稳定性。密度泛函理论（DFT）进一步揭示了分子轨道能隙（2.5479 eV）与静电势分布特征。

关键实验技术

1. 分子对接（Glide XP模块）预测配体-蛋白结合模式；
2. 分子动力学（MD）模拟评估复合物稳定性（RMSD <0.5 ?）；
3. 密度泛函理论（DFT）计算电子结构特性；
4. 结合自由能（MM-GBSA）定量分析相互作用强度。

研究结果

1. 分子对接分析：二阿魏酰甲烷-嘧啶衍生物通过酮环化修饰显著提升与c-Met活性位点的结合，形成关键π-π堆积（TYR¹²³⁰
   占比54%）和氢键网络。
2. 动力学稳定性：100 ns模拟显示配体在结合口袋内波动小于0.5 ?，与25个以上氨基酸残基产生持续相互作用。
3. 电子结构特征：DFT计算显示最高占据分子轨道（HOMO）与最低未占分子轨道（LUMO）能隙达2.5479 eV，表明化合物具有较高动力学稳定性。

结论与意义
该研究首次证实环化二阿魏酰甲烷-嘧啶结构可作为高效c-Met抑制剂骨架，其优于对照化合物的结合特性（ΔG_bind
=-71.73 kcal/mol）源于多重相互作用协同效应。通过整合计算化学方法，不仅阐明了TYR¹²³⁰
在结合中的关键作用，还为克服现有抑制剂的选择性难题提供了新思路。未来实验将聚焦于该衍生物的体外抗肿瘤活性验证及结构优化，推动其向临床前研究转化。