环糊精通过胆固醇耗竭抑制TRPV1和TRPA1激活诱导的痛觉：外周镇痛新策略

【编辑推荐】本研究针对TRPV1/TRPA1通道介导的疼痛和神经源性炎症，首次在体证实三种β-环糊精衍生物（RAMEB、HPBCD、SBECD）通过耗竭膜胆固醇抑制受体激活，显著减轻福尔马林诱导的伤害性行为、树脂毒素（RTX）致机械痛觉过敏及芥子油（MO）诱发的神经源性血管舒张，为开发无中枢副作用的外周镇痛剂提供新思路。

　　

痛觉传导的关键靶点——瞬时受体电位香草酸1型（TRPV1）和锚蛋白1型（TRPA1）通道，是治疗疼痛和神经源性炎症的热门靶点。这些通道在肽能感觉神经末梢高度表达，其激活依赖质膜上富含胆固醇的脂筏微结构域。然而，传统TRP拮抗剂因导致体温调节异常等严重副作用屡屡折戟临床。匈牙利佩奇大学的研究团队另辟蹊径，发现环糊精（CD）衍生物通过"掏空"细胞膜胆固醇破坏脂筏结构，在《Journal of Lipid Research》发表的研究首次揭示这类常用药用辅料具有独立的外周镇痛作用。

研究采用三种结构差异显著的β-CD衍生物：随机甲基化β-CD（RAMEB）、羟丙基-β-CD（HPBCD）和磺丁基醚-β-CD（SBECD）。通过小鼠足底注射和耳部涂抹给药，结合行为学测试、激光散斑血流成像、胆固醇定量检测等技术，系统评估了这些化合物对TRP通道相关痛觉和炎症的影响。

3.1 CD减轻TRPA1介导的伤害行为
福尔马林试验显示，3 mM RAMEB、10 mM HPBCD/SBECD预处理使神经源性炎症期（20-45分钟）舔爪时间从264秒分别降至111.2秒、122.8秒和129秒，证实CDs选择性抑制神经肽释放而非直接神经激活。

3.2 CD缓解TRPV1机械痛觉过敏
在RTX模型中，CDs预处理使机械痛阈从3.91g恢复至6-7g水平，但对热痛觉阈值无影响，表明其作用局限于外周敏化过程。

3.3 CD抑制神经源性血管舒张
芥子油诱发耳部血流增加61.75%的现象，被RAMEB、HPBCD、SBECD分别压制至7.34%、28.5%和14.88%，但水肿减轻未达统计学意义，提示CDs主要影响速发型血管反应。

3.4-3.5 胆固醇动态调控验证
组织检测显示CDs使足底皮肤胆固醇降低14-17%，耳组织降低11-13%。CHO细胞实验证实该效应可被胆固醇负载CD逆转，但预载胆固醇无法阻止CD的耗竭作用。

3.6 分子对接揭示作用差异
计算模拟发现RAMEB因C6位甲基密集形成"闭合构象"，需2:1比例结合胆固醇，而HPBCD/SBECD以1:1形式包埋胆固醇，解释了RAMEB更强效但毒性更大的特性。

这项研究开创性地证实：局部应用CDs通过可逆性胆固醇耗竭，选择性抑制TRPV1/TRPA1的病理激活，尤其对机械痛和神经源性血管扩张效果显著。其独特价值在于：①规避传统拮抗剂的体温调节副作用；②甲基化修饰（RAMEB）可增强效力；③为"脂筏调控"理论提供转化医学证据。未来可探索CDs与NSAIDs的协同作用，或开发缓释制剂用于慢性炎症性疼痛。鉴于HPBCD已获批用于尼曼匹克病治疗，其临床转化前景尤为可观。