综述：生物信息学工具在药物重定位中的应用：以心力衰竭为例的教程

这篇综述系统介绍了利用生物信息学工具（如NeDRex、ShinyGO、SwissTargetPrediction和STITCH）进行药物重定位（drug repurposing）的方法学流程，以心力衰竭（HF）为案例，重点探讨了基于网络分析的疾病模块识别、性别差异化治疗策略，以及通过靶点预测和通路富集分析（如cGMP-PKG、STAT3通路）加速药物开发的潜力。教程强调计算与实验验证结合的重要性，为心血管疾病（CVD）和代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）的个性化治疗提供新思路。

　　

生物信息学工具在药物重定位中的应用：以心力衰竭为例

摘要

药物重定位（drug repurposing）是加速药物开发、降低成本和风险的关键策略。本文以心力衰竭（HF）为案例，演示了如何利用生物信息学工具（如NeDRex、ShinyGO、SwissTargetPrediction和STITCH）从疾病基因网络构建、通路分析到靶点预测的全流程。重点探讨了性别差异在HF治疗中的重要性，并提出了基于网络分析的个性化药物发现方法。

引言

传统药物研发耗时昂贵，而药物重定位通过挖掘已批准药物的新适应症，显著缩短研发周期。HF作为全球健康负担，存在显著的性别差异：男性易患射血分数降低型心衰（HFrEF），女性则以射血分数保留型心衰（HFpEF）为主。生物信息学工具可整合疾病基因、蛋白质互作和药物靶点数据，为性别差异化治疗提供依据。

NeDRex应用：探索HF治疗药物

NeDRex作为Cytoscape插件，通过整合疾病-基因-药物关联数据，识别疾病模块（disease modules）。以HF（MONDO:0005252）为例：

1. 基因关联网络：导入DisGeNET和OMIM数据库，筛选DisGeNET评分≥0.5的基因，生成HF相关基因网络（如ACE、AGTR1、ADRB1）。
2. 药物关联分析：通过DIAMOnD算法扩展网络，发现间接靶点药物如抗寄生虫药尼克酰胺（niclosamide），其通过抑制STAT3和IL-6改善心肌纤维化。
3. 跨疾病分析：合并HF与糖尿病（MONDO:0005015）或肥胖（MONDO:0011122）的基因网络，筛选共同靶点药物（如尼克酰胺）。

ShinyGO通路富集分析

HF相关基因显著富集于肾素-血管紧张素系统（RAAS）、cGMP-PKG和钙信号通路。例如，ACE抑制剂（如雷米普利）通过调节RAAS通路改善HFrEF，而尼克酰胺可能通过STAT3抑制炎症反应。

性别特异性药物发现

基于HFpEF患者冠状动脉微血管功能障碍（CMD）的蛋白质组数据：

• 男性特异性靶点：TNFSF14、IL-6等与炎症相关，潜在药物包括STAT3抑制剂。
• 女性特异性靶点：CDCP1、GDF15等与代谢调节相关，药物如尼克酰胺和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂。

靶点预测工具验证

1. SwissTargetPrediction：基于2D/3D结构相似性预测尼克酰胺靶点，包括STAT3（概率>0.8）和钾通道KCNMA1。
2. STITCH：显示尼克酰胺在心脏组织中抑制NOTCH1，并通过STAT3间接影响雌激素受体（ESR1）和雄激素受体（AR）。

讨论与结论

生物信息学工具可系统识别HF治疗候选药物（如尼克酰胺），并揭示其多靶点作用机制（如STAT3抑制、线粒体功能调节）。性别差异分析提示需针对性优化治疗方案。未来需结合实验验证（如细胞模型、动物实验）推动临床转化。

（注：全文严格基于原文内容，未添加非文献支持结论。）