慢性疼痛与自闭症谱系障碍遗传易感性因果关系的孟德尔随机化研究

本研究通过双向孟德尔随机化(MR)分析，首次系统评估了慢性疼痛(CP)与自闭症谱系障碍(ASD)的遗传因果关系。研究人员利用GWAS汇总数据，采用IVW、MR-Egger等方法，证实七类CP与ASD间不存在双向因果关联（P>0.05），敏感性分析显示结果稳健。该发现为解释临床观察到的共病现象提供了遗传学证据，提示二者关联可能源于共享机制而非直接因果。

　　

慢性疼痛与自闭症谱系障碍看似毫不相关的两个医学领域，却在临床观察中展现出令人困惑的关联。自闭症谱系障碍(ASD)作为一种神经发育障碍，全球患病率达0.72%，患者终身医疗成本高达240万美元；而慢性疼痛(CP)困扰着30%的全球人口，仅美国年经济损失就超600亿美元。更引人深思的是，部分ASD患者表现出异常疼痛反应——有的对疼痛刺激迟钝，有的却反应过度。这种矛盾现象引发科学界思考：二者是否存在潜在因果关联？还是共享某些生物学通路？传统观察性研究难以区分相关性与因果性，亟需更严谨的研究方法破解这一谜题。

湖南省重点实验室等机构的研究团队在《Journal of Psychosomatic Research》发表重要成果。研究人员采用两样本双向孟德尔随机化(MR)设计，从IEU OpenGWAS等数据库获取CP七种亚型（头痛、背痛等）和ASD的GWAS汇总数据，以单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量(IV)，通过逆方差加权(IVW)为主、MR-Egger等方法为辅的分析策略，结合Cochran's Q检验、留一法等多重敏感性验证，首次从遗传学层面系统评估二者的因果关系。

方法学亮点
研究采用两样本MR框架避免样本重叠，选取与暴露强相关(P<5×10^-8
)的SNP作为IV，通过F统计量>10确保工具变量强度。主要采用IVW法估计因果效应，辅以加权中位数、最大似然法验证，通过MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检测水平多效性。所有分析均使用R软件进行。

主要结果

正向MR分析提示CP对ASD无因果影响
IVW分析显示，七类CP的遗传易感性均未显著增加ASD风险：头痛(OR=0.95,95%CI:0.59-1.53)、背痛(OR=1.22,95%CI:0.86-1.73)等P值均>0.05。其他MR方法结果一致，且异质性检验(Q检验P>0.05)与多效性检验(MR-Egger截距P>0.05)均支持结果可靠性。

反向MR分析证实ASD对CP无因果作用
ASD相关SNP对七类CP均无显著因果效应(P>0.05)，留一法分析显示无单个SNP主导结果。MR-PRESSO全局检验未发现显著多效性(P>0.05)，证实结论稳健。

讨论与意义
这项开创性研究通过遗传学工具破解了临床观察的"相关性陷阱"。尽管既往报道ASD患者疼痛感知异常可能源于感觉处理障碍或焦虑共病，但MR分析明确否定了遗传层面的直接因果关系。这一发现具有重要临床价值：首先，提示临床医生对ASD患者的疼痛主诉应排查其他病理机制；其次，为研究二者共病现象指明新方向——可能涉及表观遗传、环境-基因互作等共享通路。研究局限性在于CP亚型定义差异可能影响统计效能，未来需更大样本验证。

结论启示
Zheng Chen等学者的工作为神经发育与疼痛研究的交叉领域树立了方法学典范。其创新性在于：首次采用MR框架规避观察性研究的混杂偏倚；全面覆盖CP多亚型与ASD的双向分析；严格的多维度敏感性验证。这些发现不仅澄清了学术争议，更启示后续研究应聚焦于下丘脑-垂体-肾上腺轴异常、神经营养因子信号等潜在共享机制，为开发靶向干预策略提供理论基础。