长效FGF21类似物Efimosfermin alfa（BOS-580）治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的2a期临床试验：安全性与疗效探索

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缺乏有效治疗手段的问题，研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，评估长效FGF21类似物Efimosfermin alfa的安全性和疗效。结果显示，该药物耐受性良好，显著降低肝脂肪分数（89%治疗组患者肝脂肪减少≥30%），并改善肝损伤和纤维化标志物，为MASH的长期治疗提供了潜在新选择。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种以肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化为特征的进展性疾病，可导致肝硬化甚至肝癌。目前全球约20%-30%的成年人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其中40%会进展为MASH。尽管生活方式干预是基础治疗手段，但患者依从性差，亟需安全有效的药物疗法。纤维细胞生长因子21（FGF21）因其调节脂代谢、葡萄糖代谢和能量消耗的作用成为潜在治疗靶点，但天然FGF21半衰期短（约2小时），限制了临床应用。

为解决这一问题，波士顿制药（Boston Pharmaceuticals）的研究人员开发了长效FGF21类似物Efimosfermin alfa（BOS-580），通过融合IgG1 Fc片段、引入二硫键和点突变将其半衰期延长至21天，支持每4周给药一次。研究团队在《The Lancet Gastroenterology》发表了这项2a期临床试验结果，评估了该药物在MASH患者中的安全性和初步疗效。

研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入102名18-75岁、BMI 30-45 kg/m²
的MASH患者，随机接受不同剂量Efimosfermin（75-300 mg，每2或4周）或安慰剂治疗12周。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括肝脂肪分数（HFF）变化和肝纤维化标志物改善。

研究结果
安全性：66%的Efimosfermin组患者出现治疗相关不良事件（TEAE），显著高于安慰剂组（49%），但多为轻中度胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），无死亡事件。TEAE发生率呈剂量依赖性，300 mg每4周组达85%。
疗效：89%的Efimosfermin组患者HFF降低≥30%（安慰剂组仅7%），其中300 mg每4周组全部患者达标。150 mg每2周组92%患者HFF降低≥50%，显著优于安慰剂。此外，治疗组血清纤维化标志物（如PRO-C3）和肝损伤标志物（ALT、AST）显著改善。

讨论与意义
该研究首次证实长效FGF21类似物Efimosfermin每4周给药即可显著改善MASH患者肝脂肪变性和纤维化标志物，其安全性特征与其他FGF21类似物一致。相较于需频繁给药的同类药物（如Efruxifermin、Pegozafermin），Efimosfermin的长效特性可能提升患者依从性，这对需长期治疗的慢性病至关重要。研究为后续3期临床试验提供了剂量选择依据，并支持FGF21通路作为MASH治疗的重要靶点。值得注意的是，2024年获批的首个MASH药物Resmetirom（甲状腺激素受体β激动剂）作用机制不同，提示联合治疗可能是未来方向。

局限性包括样本量较小、随访时间短，且未通过肝活检评估组织学终点。目前该团队正在开展针对经活检证实MASH伴纤维化患者的扩展研究，将进一步验证Efimosfermin的临床价值。这项研究为填补MASH治疗空白迈出了关键一步，也为代谢性肝病的精准治疗提供了新思路。