PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期随机对照研究（HEPATORCH）

针对晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗需求未满足的现状，上海君实生物发起的HEPATORCH III期研究显示，特瑞普利单抗（toripalimab，PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗较索拉非尼显著延长中位无进展生存期（5.8 vs 4.0个月，HR 0.69）和总生存期（20.0 vs 14.5个月，HR 0.76），安全性可控，为中国患者提供了新的一线治疗选择。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球第六大高发癌症和第三大癌症致死原因，其中90%的原发性肝癌为HCC。慢性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染、酗酒和吸烟是主要诱因。尽管PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成药物（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）已获批一线治疗，但受地域审批、医保限制等因素影响，临床需求仍未满足。更令人关注的是，LEAP-002和COSMIC-312等研究曾报告阴性结果，提示此类联合疗法的抗肿瘤活性需进一步验证。

上海君实生物主导的HEPATORCH III期研究应运而生。这项随机、开放标签、多中心试验在中国大陆、台湾和新加坡57家医院开展，比较了特瑞普利单抗（人源化PD-1单抗）联合贝伐珠单抗与索拉非尼在初治晚期HCC患者中的疗效。研究结果发表于《The Lancet Gastroenterology》，显示联合组中位无进展生存期（PFS）显著延长1.8个月（5.8 vs 4.0个月，p=0.0086），死亡风险降低24%（HR 0.76，p=0.039），且3级以上不良反应发生率与索拉非尼组相当（63% vs 61%）。

关键技术方法包括：采用中央交互式网络应答系统进行分层区组随机化（1:1），按大血管侵犯/肝外转移、ECOG评分和局部治疗史分层；主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS（RECIST 1.1标准）和OS；安全性分析涵盖所有接受至少一次治疗的患者。

研究结果
疗效分析：在2022年8月数据截止时，联合组中位PFS显著优于索拉非尼组（5.8 vs 4.0个月，HR 0.69）。2024年5月最终分析显示，联合组中位OS延长5.5个月（20.0 vs 14.5个月），亚组分析显示HBV/HCV感染患者获益更显著。
安全性：两组3-4级不良事件发生率相近，联合组常见事件为高血压（16% vs 12%）、血小板减少（10% vs 2%）和上消化道出血（6% vs 1%），治疗相关致死事件均为1%。

讨论与意义
该研究首次证实特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中的OS获益，其机制可能源于PD-1抑制剂激活T细胞与抗血管药物改善肿瘤微环境的协同作用。值得注意的是，联合组上消化道出血发生率较高（7% vs 1%），提示需加强高风险患者筛查。基于该结果，中国国家药监局已批准该方案，为HCC患者提供了更具可及性的治疗选择，尤其对HBV流行区患者意义重大。研究局限性包括未设置双盲设计和亚洲人群为主，未来需更多全球数据验证。