基于基因组学、拓扑学和病理组学多尺度特征融合模型预测非小细胞肺癌患者放疗响应

【编辑推荐】本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者放疗响应个体差异大的临床难题，创新性整合基因组(10个放射敏感性相关基因)、拓扑学(Betti数)和病理组学特征，构建多尺度融合预测模型。结果显示拓扑模型在内部测试集AUC达0.707(p=0.026)，最优融合模型AUC提升至0.846，首次证实肿瘤细胞空间拓扑结构与放射敏感性显著相关，为个性化放疗方案制定提供新思路。

　　

放射治疗是非小细胞肺癌全程管理的重要治疗手段，但患者响应存在显著异质性——部分患者可获得长期局部控制，而约40%患者即使接受高剂量照射仍出现局部复发或远处转移。这种差异主要源于肿瘤细胞放射敏感性表型的多样性，其背后涉及复杂的基因型-表型互作机制。传统基于临床分期的"一刀切"放疗模式已无法满足精准医疗需求，亟需建立能够整合多维度生物标志物的预测体系。

日本九州大学医院联合研究团队在《Laboratory Investigation》发表创新研究，首次将数学拓扑学中的Betti数引入放射敏感性分析，联合10个已知放射敏感性相关基因(AR/c-JUN/STAT1等)和8190个病理组学特征，构建了6种预测模型。研究采用TCGA和CPTAC数据库中150例接受放疗的NSCLC患者数据，通过4折交叉验证评估模型性能。关键技术包括：全切片图像(WSI)的拓扑特征提取(B0/B1 Betti数)、三通道颜色解构(标准化/苏木素/伊红)、Cox比例风险模型特征筛选，以及随机森林(RF)堆叠融合算法。

【基因组模型】筛选出10个放射敏感性相关基因构建预测模型，最佳逻辑回归模型(GM_all_lr)内部测试AUC 0.717，但预后预测稳定性不足(p值仅1个折叠显著)。

【病理组学模型】从8190个纹理特征中筛选出与放射敏感性基因显著相关的特征，最优模型(PM_corr_lr)内部AUC 0.690，但外部验证性能下降明显(AUC 0.595)。

【拓扑模型】创新性应用Betti数量化肿瘤细胞空间结构，发现响应者"B0_eosin_R"特征值显著高于非响应者(p=0.029)，反映细胞连接组件数量差异；"B1_hematoxylin_G"特征显示非响应者空洞数量更多(p=0.037)。拓扑模型(TP_cox_lr)展现出最优且稳定的预测性能(内部AUC 0.707/p=0.026，外部AUC 0.720)。

【多尺度融合】采用堆叠融合策略整合三类特征，随机森林融合模型性能显著提升：内部测试AUC达0.846(p=0.019)，外部验证AUC 0.731(p=0.043)。特征重要性分析显示拓扑特征贡献度最高，特别是"B1B0_hematoxylin_B_th249"(苏木素B通道阈值249处的孔洞/组件比)在非响应者中显著升高(p=0.034)。

该研究开创性地揭示了肿瘤细胞空间拓扑结构与放射敏感性的内在关联：响应者表现为更高的细胞连接性和更低的空间异质性，这种结构特征可能反映更好的氧合状态和分化程度。研究建立的nLPAAC综合评价指标(?log₁₀
(p-value)×Accuracy×AUC)为1.356，显著优于单模态模型。尽管存在样本量有限、放疗剂量信息不全等局限，但这项研究为理解肿瘤放射抵抗的生物学基础提供了新视角，其构建的多尺度分析框架可扩展应用于其他癌种的疗效预测。未来结合持续同调等高级拓扑分析方法，有望进一步挖掘肿瘤微环境的空间异质性特征，推动精准放疗决策系统的智能化发展。