整合遗传学与转录组学分型提升B系急性淋巴细胞白血病的预后预测效能

本研究针对B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）分子分型与预后评估的临床挑战，通过整合全转录组测序（WTS）与传统遗传学方法，对394例患者进行多维度分析。研究人员鉴定了23种分子亚型，包括Ph-like、DUX4-R等新型亚型，并建立基于风险分层的预后模型。结果显示，整合策略使95%患者获得精准分型，且Ph-like亚型与不良预后显著相关，而DUX4-R亚型预后良好。该研究为B-ALL的个体化诊疗提供了重要依据。

　　

B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，尽管儿童患者治愈率已达90%，但成人患者生存率仍不足40%。这种差异部分源于年龄相关的分子亚型分布异质性。传统诊断技术（如FISH、核型分析）难以全面揭示B-ALL的分子特征，约25%病例被归类为"B-other"型，其临床异质性显著。随着高通量测序技术的发展，全转录组测序（WTS）为解析B-ALL的分子图谱提供了新机遇，但如何将其与传统方法整合用于临床实践仍存挑战。

来自新德里全印度医学科学研究院等机构的研究团队开展了这项前瞻性研究，纳入394例初治B-ALL患者（含301例儿童），通过整合WTS与常规遗传学检测，系统评估了分子亚型的诊断与预后价值。研究成果发表于《Laboratory Investigation》，为B-ALL精准医疗提供了重要循证依据。

研究采用多组学策略：通过FISH、核型分析和RT-PCR检测经典遗传异常（如BCR::ABL1、ETV6::RUNX1）；对257例患者进行WTS分析基因表达谱（GEP）、融合基因和拷贝数变异；利用tSNE降维算法识别Ph-like等临界亚型；结合临床数据建立风险分层模型。

分子亚型鉴定
研究团队成功将B-ALL分为23个分子亚型，包括9种新型亚型（如UBTF-R、ZNF384-like）。WTS使分型率提升至95%，显著优于传统方法。值得注意的是，pro-B免疫表型在UBTF-R和MEF2D-R亚型中更常见。

年龄相关亚型分布
儿童组以ETV6::RUNX1（34.5%）和高超二倍体（20.7%）为主，而Ph-like亚型随年龄增长显著增加（儿童4.8% vs 成人21.7%）。PAX5-ALT在青少年（AYA）中占比最高（12.3%），揭示年龄特异的分子特征。

预后关联分析
基于无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），儿童患者被分为三组：

• 良好预后组（超二倍体、ETV6::RUNX1、DUX4-R）
• 不良预后组（BCR::ABL1、Ph-like、KMT2A-R等）
• 中等预后组（PAX5-ALT、NUTM1-R等）
  成人Ph-like ALL预后最差，尤其BCR::ABL1阴性患者。DUX4-R患者若伴IKZF1缺失则预后恶化。

讨论与意义
该研究首次在临床规模验证了WTS整合策略的实用性：

1. 突破传统技术局限，发现新型生物标志物（如UBTF-R）
2. 建立年龄特异的预后模型，指导风险适应性治疗
3. 为靶向治疗（如Ph-like ALL的激酶抑制剂）提供分子基础
   研究还揭示了IKZF1缺失对DUX4-R患者预后的负面影响，提示需强化该亚型的监测。

这项成果标志着B-ALL诊疗进入多组学时代，其分类系统已被纳入最新WHO指南。未来需开展多中心验证，并探索WTS在MRD监测中的应用价值。研究团队公开了数据（NCBI BioProject PRJNA1188289），为全球研究者提供了宝贵资源。