Etrasimod（S1P1,4,5 受体调节剂）治疗嗜酸性粒细胞性食管炎（VOYAGE试验）：一项双盲随机对照2期研究

针对嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）治疗选择有限的临床难题，Arena/Pfizer团队开展了一项评估口服S1P1,4,5 受体调节剂etrasimod疗效的2期试验。结果显示，2mg剂量组16周时食管峰值嗜酸性粒细胞计数（PEC）中位降幅达58.4%（p=0.010），52周内持续改善组织学和内镜特征，且耐受性良好，为靶向S1P通路治疗EoE提供了首个临床证据。

　　

嗜酸性粒细胞性食管炎（Eosinophilic oesophagitis, EoE）是一种由过敏原诱发、以食管嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性炎症性疾病，全球发病率近二十年显著上升。患者常面临吞咽困难、食物嵌顿等痛苦，生活质量严重受损。尽管现有治疗如局部糖皮质激素和抗IL-4/IL-13单抗（dupilumab）已获批，但应答率不完全且缺乏口服靶向小分子药物。更棘手的是，EoE的发病机制涉及Th2细胞介导的炎症反应和上皮屏障功能障碍，其中淋巴细胞通过鞘氨醇1-磷酸（Sphingosine 1-phosphate, S1P）受体介导的迁移过程尤为关键——这为新型治疗靶点的探索指明了方向。

为突破这一治疗困境，Pfizer赞助的国际多中心团队开展了代号VOYAGE的2期临床试验。这项双盲、随机、安慰剂对照研究首次评估了选择性S1P_1,4,5
受体调节剂etrasimod对EoE的疗效。研究结果发表于《The Lancet Gastroenterology》，证实etrasimod不仅能显著降低食管嗜酸性粒细胞浸润，还展现出持久的症状改善潜力，为EoE治疗开辟了全新路径。

研究采用多国家（美、澳、欧）、多中心（64个临床点）协作模式，通过交互式网络应答系统将18-65岁确诊患者按3:3:2比例随机分配至etrasimod 2mg、1mg或安慰剂组，进行24周双盲对照治疗后转入28周开放延伸期。关键评估指标包括16周时食管峰值嗜酸性粒细胞计数（peak eosinophil count, PEC）百分比变化、症状问卷评分及安全性监测。

研究结果

疗效数据
在主要终点16周时，etrasimod 2mg组PEC中位降幅达58.4%（IQR -86.2至-26.3），显著优于安慰剂组的21.5%（p=0.010），而1mg组降幅39.4%未达统计学差异。延伸期数据显示，持续使用2mg剂量52周的患者组织学和内镜评分持续改善，未经历食管扩张的患者症状缓解尤为明显。

安全性特征
治疗期间最常见不良事件为胃肠道紊乱（2mg组27% vs 安慰剂组50%），3例报告心动过缓（2mg组5%），均为轻中度且无严重事件或死亡。值得注意的是，安慰剂组不良事件发生率反而更高，提示etrasimod的良好耐受性。

机制突破
该研究首次证实S1P通路调控可有效干预EoE疾病活动度。通过选择性调节S1P_1,4,5
受体，etrasimod阻断了淋巴细胞向食管组织的迁移，从而抑制Th2型炎症级联反应。这种"免疫拦截"机制与现有直接抗炎药物形成互补，为联合治疗提供理论依据。

结论与展望
VOYAGE试验确立了etrasimod作为首个口服S1P受体调节剂在EoE治疗中的临床价值：2mg剂量组展现快速（16周起效）且持久（52周维持）的疗效，安全性特征与溃疡性结肠炎适应症经验一致。更深远的意义在于，该研究揭示了S1P信号通路在EoE发病中的核心地位，为同类药物开发奠定基础。未来需通过3期试验验证最佳剂量，并探索与生物制剂的协同效应——正如通讯作者ESD指出："这为攻克EoE的精准治疗时代打开了大门。"