乌帕替尼(upadacitinib)治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的长期疗效与安全性：3年扩展研究中期分析

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)患者长期治疗需求，通过288周III期U-ACTIVATE扩展研究评估JAK抑制剂upadacitinib的长期疗效与安全性。结果显示，接受15mg/30mg剂量治疗的患者在96周时临床缓解率分别达76%/74%，且安全性特征与既往研究一致，为UC患者提供了持续有效的治疗选择。

　　

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、复发缓解性的炎症性肠病(IBD)，其特征性症状包括腹泻、便血、腹痛和疲劳，严重影响患者生活质量。尽管现有治疗手段多样，但长期维持临床缓解和内镜愈合仍面临挑战。更令人担忧的是，UC患者结直肠癌风险增加，且现有治疗往往难以满足患者对长期症状控制的需求。在这种背景下，选择性Janus激酶(JAK)抑制剂upadacitinib的出现为UC治疗带来了新希望。

为评估upadacitinib的长期疗效和安全性，一项国际多中心研究团队开展了III期U-ACTIVATE长期扩展研究。这项研究是前期U-ACHIEVE维持研究的延续，共纳入来自43个国家307个中心的患者。研究结果发表在《The Lancet Gastroenterology》上，为临床实践提供了重要参考。

研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入16-75岁确诊中重度活动性UC患者。关键方法包括：1) 使用adapted Mayo评分系统评估疾病活动度；2) 分层随机将患者分配至upadacitinib 15mg或30mg组；3) 长期随访评估临床和内镜结局；4) 采用as-observed和改良无应答者填补(mNRI)两种方法分析数据；5) 系统记录不良事件并进行专业判定。

研究结果显示，在疗效终点方面，接受upadacitinib 15mg治疗的患者在96周时临床缓解率为76%(69/91)，30mg组为74%(104/141)。内镜缓解率在15mg组为47%(45/95)，30mg组为45%(69/153)。特别值得注意的是，大多数在入组时即达到临床缓解的患者能够长期维持缓解状态：15mg组78%(50/64)，30mg组84%(69/82)。

在安全性方面，长期治疗显示出可接受的风险获益比。治疗相关不良事件发生率为238.5/100患者年(15mg)和233.4/100患者年(30mg)。最常见特殊关注不良事件包括肝功能障碍、淋巴细胞减少和肌酸磷酸激酶升高。严重感染发生率较低(15mg组3.4/100患者年，30mg组5.4/100患者年)。恶性肿瘤和主要不良心血管事件(MACE)发生率均低于1/100患者年。

研究还评估了患者报告结局，发现upadacitinib能持续改善腹痛和排便紧迫感等困扰患者的核心症状。在96周时，75%的15mg组患者和77%的30mg组患者报告无腹痛，88%的15mg组和89%的30mg组患者报告无排便紧迫感。这些结果对改善患者生活质量具有重要意义。

在亚组分析中，无论患者既往是否对生物制剂失效，upadacitinib都显示出相当的疗效。在生物制剂失效患者中，76%的15mg组和78%的30mg组患者在96周时达到临床缓解，这一结果尤为令人鼓舞，为难治性UC患者提供了新的治疗选择。

研究的讨论部分强调，这是首个评估upadacitinib治疗UC长达3年的III期随机研究。结果证实了该药物在长期维持临床和内镜缓解方面的卓越表现，且安全性特征与短期研究和其它适应症中的观察结果一致。特别值得注意的是，upadacitinib对排便紧迫感的显著改善直接针对了UC患者最困扰的症状之一，这对提升患者生活质量具有重要临床价值。

该研究的局限性包括采用as-observed分析方法可能高估疗效，但研究者同时采用了更保守的mNRI方法进行验证，增强了结果的可信度。此外，研究人群主要来自临床试验环境，需要在真实世界中进一步验证。

总之，这项长期扩展研究为upadacitinib治疗中重度活动性UC提供了强有力的循证依据。研究证实该药物能长期有效控制疾病活动，维持临床和内镜缓解，改善患者报告结局，且安全性可控。这些发现将有助于临床医生制定更优化的UC长期管理策略，特别是对生物制剂失效的患者群体。随着进一步研究的开展，upadacitinib有望成为UC治疗的重要选择。