卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CONTACT-02）：Ⅲ期随机临床试验的最终分析

针对ARPI（雄激素受体通路抑制剂）治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，本研究通过Ⅲ期随机对照试验（CONTACT-02）评估了卡博替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的疗效。结果显示，联合治疗显著延长无进展生存期（中位6.3 vs 4.2个月，HR 0.65），为这类预后极差的患者提供了新的治疗选择。

　　

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是疾病终末阶段，患者预后极差。尤其当肿瘤进展至出现盆腔外软组织转移（如肝、肺转移）时，中位生存期仅约1年。尽管雄激素受体通路抑制剂（ARPI）如阿比特龙或恩扎卢胺是标准治疗，但耐药后患者选择有限：二次ARPI切换疗效有限，化疗毒性大，且仅少数患者适合靶向治疗或放射性配体疗法。这种困境催生了CONTACT-02研究——一项探索免疫联合靶向新策略的全球多中心试验。

由Exelixis主导的国际团队设计了开放标签、随机Ⅲ期试验，纳入575例ARPI进展的mCRPC患者，比较卡博替尼（40 mg/日）联合阿替利珠单抗（1200 mg/3周）与ARPI切换方案的疗效。研究采用双主要终点设计：前400例患者的无进展生存期（PFS）和全人群总体生存期（OS），并通过分层随机化平衡肝转移、既往多西他赛治疗等关键因素。

关键方法
研究在24国184个中心开展，患者按1:1随机分组，通过交互式网络系统实现分层。疗效评估采用RECIST 1.1标准和前列腺癌工作组标准（PCWG3），安全性按CTCAE 5.0分级。统计采用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier法。

研究结果
1. 疗效数据
中位随访11.8个月时，联合组PFS显著优于对照组（6.3 vs 4.2个月，HR 0.65，p=0.0007），尤其在肝转移亚组更明显（HR 0.59）。但23.1个月随访后，OS未达统计学差异（14.8 vs 15.0个月，HR 0.89）。值得注意的是，联合组客观缓解率（ORR）达27%，是对照组的3倍。

2. 安全性特征
联合组56%患者发生3-4级不良事件（AE），显著高于对照组（26%），常见AE包括高血压（8%）和贫血（8%）。16%患者因治疗相关AE停药，但无致死性AE。免疫相关AE发生率与PD-L1抑制剂单药特征一致。

3. 亚组分析
无论既往是否接受多西他赛、是否存在肝转移，PFS获益趋势一致。生物标志物分析显示，PD-L1阳性或TMB（肿瘤突变负荷）≥10 mut/Mb的患者未见显著差异，提示疗效可能独立于传统免疫治疗预测标志物。

结论与意义
CONTACT-02首次证实了酪氨酸激酶抑制剂联合免疫治疗在mCRPC中的PFS优势。尽管OS未改善，但考虑到后续治疗交叉影响（40%对照组患者后续接受卡博替尼），实际生存获益可能被低估。该研究为ARPI耐药患者提供了全新治疗范式：通过卡博替尼调节免疫微环境（抑制VEGFR/MET/TAM通路），协同PD-L1抑制剂打破肿瘤免疫抑制。未来需进一步探索生物标志物以优化患者选择。

这项发表于《The Lancet Oncology》的研究改变了mCRPC治疗格局，尤其对软组织转移患者具有重要临床价值。Exelixis与罗氏等企业的合作模式也为肿瘤药物开发提供了新思路——将已获批药物（如卡博替尼在肾癌中的应用）通过机制创新拓展至新适应症。