局部晚期直肠癌全量新辅助治疗后器官保留策略(CAO/ARO/AIO-16)：一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验的突破性成果

德国研究团队针对局部晚期直肠癌(LARC)患者开展CAO/ARO/AIO-16 II期研究，探索全量新辅助治疗(TNT)联合"观察等待"(W&W)策略的器官保留效果。该研究采用CRT(50.4 Gy放疗+氟尿嘧啶/奥沙利铂)序贯3周期FOLFOX巩固化疗，37%患者获得临床完全缓解(cCR)，36%实现器官保留，3年无TME生存率达21%。研究证实TNT联合W&W可作为LARC患者手术替代方案，为直肠癌功能保留治疗提供高质量循证依据。

　　

在直肠癌治疗领域，根治性手术联合全直肠系膜切除术(TME)长期作为局部晚期直肠癌(LARC)的金标准。然而这种"一刀切"的治疗模式带来永久性造口、性功能障碍和排便控制异常等问题，严重影响患者生活质量。随着放化疗技术进步，研究者发现部分患者经新辅助治疗后可能达到病理完全缓解(pCR)，这催生了"观察等待"(watch and wait, W&W)策略的探索。但关键问题在于：如何通过优化治疗方案提高临床完全缓解(cCR)率？不同治疗序列对器官保留的影响如何？这些问题的解答对实现直肠癌精准治疗至关重要。

德国蒂宾ingen大学医院等四家中心联合开展了CAO/ARO/AIO-16 II期临床试验。这项开放标签、单臂研究纳入93例cT1-2N1-2或cT3a-dN0-2直肠腺癌患者，采用创新性的治疗策略：先进行标准放化疗(CRT)(50.4 Gy/28次联合氟尿嘧啶250 mg/m²
/d和奥沙利铂50 mg/m²
)，随后给予3周期FOLFOX巩固化疗(奥沙利铂100 mg/m²
+亚叶酸400 mg/m²
+氟尿嘧啶2400 mg/m²
)。研究通过严格的多模态评估体系(直肠指检、直肠镜和盆腔MRI)筛选适合器官保留的患者，最终成果发表在《The Lancet Gastroenterology》杂志。

研究团队运用了多项关键技术：1)采用Simon两阶段优化设计确保试验效率；2)建立标准化的cCR评估流程(结合DRE、内镜和MRI)；3)实施动态评估策略(第106天和196天双时间点评估)；4)应用国际通用的毒性评价标准(CTCAE v4.0)；5)采用综合功能评估工具(Wexner评分和LARS评分)。来自德国多中心的91例患者构成意向治疗(ITT)人群。

【研究结果】
背景：研究基于前期CAO/ARO/AIO-12试验结果，假设CRT后巩固化疗的TNT方案能最大化cCR率。与诱导化疗序贯CRT相比，该方案在历史数据中显示更高的pCR率(25% vs 17%)。

方法：实际入组患者中位年龄60岁，67%为男性，60%肿瘤位于直肠下段(0-6cm)。88%患者ECOG评分为0，48%为cN2期，56%肿瘤距直肠系膜筋膜≤1mm。

发现：主要终点显示37%(34/91)患者达到cCR(15%初评+22%经延迟评估转化)。88例完成评估患者中，38%符合近cCR标准并接受二次评估，其中64%转化为cCR。3年随访显示：TME-free生存率21%，无复发生存率80%。器官保留组LARS评分显著优于手术组(18个月17.4 vs 27.6)。

毒性：36%患者出现3-4级毒性，CRT阶段以腹泻(10%)和感染(7%)为主，巩固化疗阶段以白细胞减少(8%)和中性粒细胞减少(8%)多见。晚期3-4级毒性在手术组更常见(24% vs 5%)。

【结论与意义】
这项研究证实，CRT序贯FOLFOX巩固化疗的TNT方案可实现37%的cCR率，使36%患者避免直接手术。创新性的延迟评估策略使近2/3初始近cCR患者最终获得器官保留机会。特别重要的是，发生局部再生长的患者经挽救性TME后，其无复发生存与直接手术组相当，消除了对W&W安全性的担忧。

在功能保留方面，研究首次系统比较了不同治疗路径对直肠功能的影响。数据显示保留器官患者Wexner评分(便失禁)和LARS评分显著优于手术组，这为患者选择提供了重要参考。研究者提出的"CRT→巩固化疗→动态评估"模式，为LARC治疗提供了新范式。

该研究的局限性包括非随机设计、随访时间较短等。目前德国研究团队已启动ACO/ARO/AIO-18.1 III期试验(NCT04246684)，直接比较不同放疗模式在器官保留中的价值，结果值得期待。从临床实践角度看，这项研究为寻求手术替代方案的患者提供了可靠选择，标志着直肠癌治疗从"最大耐受"向"精准保留"的重要转变。