综述：肠道屏障：在健康、炎症和癌症中的关键作用

这篇权威综述系统阐述了肠道屏障（intestinal barrier）作为黏膜免疫系统与外界环境界面的核心作用，其由物理屏障（紧密连接/TJs、黏蛋白/MUC2）和化学屏障（抗菌肽/AMPs、分泌型IgA/sIgA）构成。重点解析了屏障功能障碍通过菌群-免疫互作（如TLR-Myd88通路、IL-22-STAT3轴）引发炎症性肠病（IBD）、结直肠癌、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及神经系统疾病的机制，并探讨了益生菌、代谢物（短链脂肪酸/SCFAs）及靶向MLCK等新型治疗策略。

　　

肠道屏障的结构与功能
肠道屏障是人体最大的环境界面，由物理屏障（肠上皮细胞及其紧密连接）和化学屏障（抗菌肽、黏蛋白）组成。小肠绒毛和结肠隐窝结构的差异反映了区域特异性功能需求：小肠侧重营养吸收（含大量肠上皮细胞），而结肠富含杯状细胞（分泌黏蛋白MUC2）以应对高菌群负荷。

关键细胞与分子机制
• 物理屏障：紧密连接蛋白（如claudin家族、occludin）通过ZO-1连接细胞骨架，其中claudin-2形成离子通道而claudin-4增强密封性。
• 化学屏障：潘氏细胞分泌α-防御素（如HD5/6）和溶菌酶，杯状细胞产生黏蛋白（MUC2形成结肠双层黏液结构），sIgA通过"免疫排除"机制捕获病原体。

屏障调控网络
• 细胞更新：Lgr5⁺
干细胞受Wnt/Notch通路调控，短链脂肪酸（如丁酸盐）通过FoxO3抑制干细胞增殖。
• 免疫调控：IL-22通过STAT3促进屏障修复，而TNF-α/IFN-γ可诱导上皮细胞凋亡或坏死性凋亡（necroptosis）。
• 菌群互作：TLR4识别LPS后通过MyD88增强紧密连接，Akkermansia muciniphila的膜蛋白Amuc1100通过TLR2改善屏障。

屏障功能障碍与疾病
炎症性肠病（IBD）
• 遗传因素：NOD2/ATG16L1变异导致自噬缺陷，MUC2突变致黏液层破坏。
• 病理特征：克罗恩病（CD）患者潘氏细胞减少伴防御素缺乏，溃疡性结肠炎（UC）出现claudin-1下调而claudin-2上调。
• 治疗靶点：阻断MLCK可改善紧密连接，益生菌（如E coli Nissle）上调ZO-2和MUC3。

结直肠癌
APC基因缺失导致屏障破坏，伴随JAM2表达下降和claudin-1/3/4失调。菌群如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过TL4/MyD88通路促进肿瘤微炎症。

肠外疾病
• 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）：肠漏导致内毒素入血，激活肝Kupffer细胞。
• 类风湿性关节炎（RA）：肠道普雷沃菌（Prevotella copri）易位触发Th17反应。
• 神经退行性疾病：帕金森病患者结肠ZO-1表达降低，α-突触核蛋白转基因小鼠显示屏障损伤早于脑病变。

治疗新策略
• 微生物干预：基因工程益生菌递送IL-10，PEG化细菌增强黏液穿透性。
• 代谢调控：尿石素A（urolithin A）通过claudin-4/ZO-1改善屏障。
• 纳米技术：透明质酸-胆红素纳米颗粒靶向炎症部位清除ROS。
• 临床试验：SGLT-2抑制剂达格列净（dapagliflozin）正在测试其调节自噬能力。

未来展望
肠道屏障研究正从机制解析迈向精准干预时代，靶向潘氏细胞再生、黏液重构或菌群代谢（如β-羟基丁酸）的策略可能突破现有治疗瓶颈，为跨系统疾病提供"肠治久安"的新范式。