儿童癌症长期幸存者中治疗暴露与遗传易感性对继发肿瘤风险的协同贡献：基于St Jude终身队列与儿童癌症幸存者研究的归因分析

本研究针对儿童癌症幸存者继发肿瘤(SNs)的高发问题，通过整合St Jude终身队列(SJLIFE)和儿童癌症幸存者研究(CCSS)两大队列12,344例患者数据，首次量化评估了放疗、化疗、多基因风险评分(PRSs)及生活方式因素对SNs的归因贡献。结果显示，治疗暴露与遗传风险共同贡献30-92%的SNs病例，其中放疗贡献最大(最高44.7%)，PRSs对甲状腺癌的贡献(52%)甚至超过化疗。该研究为优化儿童癌症幸存者的精准监测策略提供了关键证据。

　　

儿童癌症幸存者的隐形威胁：治疗与基因如何联手催生二次肿瘤

当越来越多的儿童战胜癌症时，一个隐蔽的威胁正悄然浮现——继发肿瘤(SNs)。数据显示，这些长期幸存者到40岁时发生后续恶性肿瘤(SMNs)的风险是普通人群的4倍。尽管已知放疗、化疗等治疗手段会埋下隐患，但究竟哪些因素真正主导这一风险？遗传基因是否推波助澜？生活方式又扮演什么角色？这些问题直接关系到数百万幸存者的生存质量。

为揭开谜底，美国圣犹达儿童研究医院与儿童癌症幸存者研究(CCSS)联盟的科学家们展开了一项里程碑式研究。他们整合了两大标志性队列——St Jude终身队列(SJLIFE)和CCSS共12,344名幸存者的数据，采用多变量分段指数模型，首次系统量化了各类风险因素对SNs的归因贡献。这项发表在《The Lancet Oncology》的研究，为幸存者健康管理提供了革命性的科学依据。

关键技术方法
研究团队利用两大回顾性建立、前瞻性随访的队列：SJLIFE(4,401人)和CCSS(7,943人)，通过多变量分段指数模型计算归因分数。重点评估放疗/化疗暴露、多基因风险评分(PRSs，采用普通人群SN相关PRSs的三分位比较)及生活方式因素(吸烟、饮酒等)对首次SNs发生的影响。

研究结果

背景特征
中位随访24.2-28.0年期间，SJLIFE和CCSS分别有13.7%和20.3%的幸存者发生SNs，其中SMNs占比10.5%和9.6%，与历史数据一致。

核心发现
治疗与遗传风险共同贡献30%(肉瘤)至92%(脑膜瘤)的SNs病例：

• 放疗贡献占主导，尤其在≥35岁组(44.7%, 95%CI 41.9-47.5)
• PRSs贡献显著，甲状腺癌中达52%(39-62)，超越某些化疗方案(肉瘤中化疗贡献35%)
• 生活方式因素影响可忽略

年龄分层差异
放疗对年长幸存者(≥35岁)的SNs贡献比年轻组(<35岁)高4.7个百分点，提示累积暴露效应的年龄依赖性。

讨论与意义
这项研究颠覆了传统认知：在普通人群癌症中举足轻重的生活方式因素，对儿童癌症幸存者的SNs风险影响微乎其微。相反，治疗史与遗传背景构成风险双支柱——放疗的持续生物学效应与PRSs揭示的先天脆弱性形成"双重打击"。

更关键的是，PRSs的贡献度超越化疗这一发现，为临床实践指明新方向：现有基于治疗暴露的监测方案(如儿童肿瘤组指南)需整合遗传风险评估。研究者特别指出，PRSs作为普通人群开发的工具，在幸存者中仍具预测效力，这为开发群体特异性风险模型奠定了基础。

该研究的局限在于队列以白人为主(88.4%)，需更多族裔数据验证。但无可否认，它首次绘制出儿童癌症幸存者SNs风险的"归因地图"，为制定精准化二级预防策略提供了不可替代的科学依据。随着基因组学与治疗技术的进步，这些发现或将改写全球幸存者长期随访指南。