阿奇霉素大规模给药对儿童死亡率及肺炎链球菌耐药性的长期影响：基于人群的追踪研究

为解决非洲地区阿奇霉素大规模给药（MDA）对肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）耐药性（AMR）的长期影响问题，研究人员在马拉维开展了一项基于人群的横断面追踪研究。通过全基因组测序分析，发现MDA导致大环内酯类耐药性持续存在并扩散至未治疗人群，同时伴随多药耐药（MDR）和可传播耐药基因的整合接合元件（ICEs）。该研究强调了在MDA实施区域持续监测AMR的重要性，为全球公共卫生政策提供了关键证据。

　　

在非洲部分地区，阿奇霉素大规模给药（MDA）被用于降低儿童死亡率，但其对肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）耐药性（AMR）的长期影响尚不明确。尽管MDA在尼日尔等国家显示出降低死亡率的短期效益，马拉维的MORDOR试验却未观察到显著效果，反而引发了对AMR扩散的担忧。肺炎链球菌是导致肺炎、败血症和脑膜炎的主要病原体，每年造成约37万例严重感染和29.4万例5岁以下儿童死亡，尤其在撒哈拉以南非洲地区。随着MDA项目的扩展，耐药性可能抵消其健康收益，甚至威胁全球公共卫生。

为评估MDA的长期影响，马拉维利物浦惠康计划（Malawi Liverpool Wellcome Programme）的研究团队在MORDOR试验结束3.5年后，对马拉维Mangochi地区的儿童进行了基于人群的鼻咽携带菌株调查。研究结合全基因组测序和表型耐药分析，比较了阿奇霉素治疗组、安慰剂组及未实施MDA的Blantyre地区（对照）的肺炎链球菌耐药性动态。

关键技术方法包括：1）横断面调查设计，覆盖MORDOR试验暴露（4-9岁）和未暴露（1-3岁）儿童；2）鼻咽拭子样本的全基因组测序与生物信息学分析；3）耐药基因型与表型（如青霉素最低抑菌浓度MIC）的关联分析；4）整合接合元件（ICEs）的基因组注释与进化追踪。

研究结果
耐药性动态：阿奇霉素治疗组的大环内酯类耐药率从基线21.7%升至3.5年后的32.1%，安慰剂组从21.0%升至30.9%，而对照地区稳定在16.5%。耐药性扩散至试验后出生的儿童（未直接暴露MDA），其耐药率达36.0%。
多药耐药与青霉素敏感性：阿奇霉素治疗组和安慰剂组的多药耐药（≥3类抗生素）比例显著高于对照（41.1%和43.2% vs 22.8%）。青霉素非敏感率（按脑膜炎折点）在治疗组达59%，且MIC中位数接近临床阈值（0.12 μg/mL）。
克隆扩张与基因传播：全球肺炎链球菌序列簇GPSC5（非PCV13血清型）的耐药株ST10599和ST361在试验地区扩张，携带Tn916家族ICEs，介导大环内酯类和四环素耐药基因的水平转移。

结论与意义
研究表明，MDA不仅导致肺炎链球菌大环内酯类耐药性长期持续，还通过克隆扩张和ICEs促进多药耐药株传播。耐药性未恢复至基线水平，且扩散至未治疗人群，凸显MDA可能不可逆地改变微生物组耐药基因库。尽管马拉维的MDA未显著降低死亡率，其AMR风险可能超越短期健康收益。研究呼吁在MDA实施区域加强基因组监测，并重新评估抗生素管理策略。

该研究发表于《The Lancet Infectious Diseases》，首次通过长期基因组追踪揭示了MDA对AMR的深远影响，为WHO的MDA指南提供了关键修订依据。未来需探索耐药株的临床致病性及替代干预措施，以平衡儿童生存与AMR防控的全球挑战。