新生儿肠道菌群特征与生命早期严重病毒性下呼吸道感染的关联：一项基于宏基因组学的出生队列研究

本研究通过英国Baby Biome出生队列（n=1082），首次采用shotgun宏基因组测序技术分析新生儿首周粪便菌群特征，发现α多样性（Chao1/Shannon指数）升高与2岁内病毒性下呼吸道感染（vLRTI）住院率降低显著相关（调整后HR 0.57-0.92），并鉴定出以长双歧杆菌（B. longum）为主导的菌群集群具有显著保护作用（较混合菌群集群HR 0.33）。该研究为通过早期菌群干预预防婴幼儿重症呼吸道感染提供了重要靶点。

　　

在婴幼儿健康领域，病毒性下呼吸道感染（vLRTI）是导致1岁以下婴儿住院的首要原因，每年造成沉重的疾病负担。尽管已知免疫系统发育与微生物群密切相关，但生命最初几天的肠道菌群特征是否会影响后续呼吸道感染的易感性，这一关键问题尚未得到系统解答。更令人困惑的是，剖宫产与顺产婴儿的菌群差异是否必然导致不同的感染风险，现有研究也缺乏高质量证据。这些知识空白严重制约了通过早期菌群干预预防呼吸道感染的精准策略开发。

针对这一科学难题，来自英国Wellcome Sanger研究所等机构的研究团队在《The Lancet Microbe》发表了突破性成果。通过对Baby Biome出生队列1082名新生儿首周粪便样本进行shotgun宏基因组测序（检测限0.001%相对丰度），并结合英国国家医疗服务体系（NHS）住院数据库的精准随访，首次揭示了新生儿肠道菌群组成与2岁内vLRTI住院风险的明确关联。研究发现，顺产婴儿中特有的长双歧杆菌（B. longum）优势菌群集群，相比其他菌群模式可使vLRTI住院风险降低67%（调整后HR 0.33），而α多样性每增加一个单位（Shannon指数）对应43%的风险下降。这些发现不仅证实了"肠-肺轴"在生命早期的关键作用，更挑战了"剖宫产必然导致更高感染风险"的传统认知，为开发基于特定益生菌株的精准预防策略指明了方向。

研究团队采用了三项关键技术方法：1）基于英国三家医院的前瞻性出生队列设计，通过标准化流程采集新生儿4-21天粪便样本；2）采用HiSeq平台进行shotgun宏基因组测序，使用Kraken2和Bracken进行物种注释（基因组数据库GTDB release RS207）；3）通过英国HES-APC住院数据库进行2年随访，采用ICD-10代码确定vLRTI事件（排除出生10天内病例）。统计分析采用Poisson混合效应模型，并通过直接无环图（DAG）控制20项混杂因素。

【研究结果】
背景与方法：研究纳入3476名婴儿中1111名（34%）获得首周测序数据的个体，最终1082例（564例顺产，518例剖宫产）完成2年随访。队列92%为足月儿，97%无合并症，基线特征均衡。

微生物组特征：通过PAM聚类算法鉴定出3种菌群集群：集群1（混合型，含粪肠球菌E. faecalis和表皮葡萄球菌S. epidermidis）、集群2（短双歧杆菌B. breve主导）存在于所有分娩方式；集群3（长双歧杆菌B. longum主导，相对丰度35.9%）仅见于顺产婴儿。集群3婴儿同时富含B. bifidum、B. adolescentis和Bacteroides dorei等菌种。

α多样性关联：Chao1指数每增加1单位对应8%的vLRTI风险降低（调整后HR 0.92，95%CI 0.85-0.99），Shannon指数显示更强保护效应（HR 0.57，95%CI 0.33-0.98）。

菌群集群风险：与集群3相比，集群1（混合型）婴儿vLRTI风险升高3.05倍（95%CI 1.25-7.41），集群2（B. breve主导）风险升高2.80倍（95%CI 1.06-7.44）。值得注意的是，顺产婴儿中非集群3者的风险与剖宫产婴儿无差异。

关键菌种识别：多罗氏杆菌B. dorei（存在于11%样本）携带者风险降低92%（HR 0.08），而黏膜罗氏菌R. mucilaginosa（31%样本）携带者风险升高81%（HR 1.81）。

【结论与讨论】
这项研究首次通过宏基因组学证实，新生儿首周肠道菌群特征可预测后续严重呼吸道感染风险。特别重要的是，研究打破了"分娩方式决定感染风险"的简单认知——只有特定菌群模式（B. longum主导集群）的顺产婴儿才表现出显著保护效应，而其他顺产婴儿的风险特征与剖宫产婴儿相似。这一发现对当前通过"阴道菌群移植"预防剖宫产儿感染的策略提出了重要修正，提示应聚焦特定功能菌株而非单纯模拟顺产菌群。

从机制角度看，B. longum等菌种的人类母乳寡糖代谢能力可能通过产生短链脂肪酸（SCFAs）调控全身免疫。动物研究已证实，SCFAs可通过调节骨髓造血（如限制中性粒细胞过度浸润）和增强CD8⁺
T细胞应答来抵御病毒感染。而R. mucilaginosa的促炎作用可能与其口腔病原体特性相关。

研究的临床意义在于：1）为vLRTI高风险婴儿提供了早期生物标志物；2）指明B. longum、B. dorei等菌种作为潜在益生菌靶点；3）强调生命最初7天可能是菌群干预的"黄金窗口期"。未来研究需在独立队列中验证这些发现，并通过无菌动物模型阐明具体机制。该成果标志着我们对"肠-肺轴"的认识从相关关系向因果推断迈出了关键一步，为开发基于微生物组的儿童呼吸道疾病精准预防策略奠定了科学基础。